帕金森病神经精神症状及其相关非药物疗法应用概况

张世正 陈新新 宋成城 林菲菲 黄建平

帕金森氏病（parkinson's disease，PD）是一种神经变性疾病，70岁以上人群超过1%受PD的影响[1]。PD的神经精神症状主要包括焦虑、抑郁、冲动控制障碍和认知功能障碍等。目前PD神经精神症状的治疗主要以药物为主，而药物的长期应用会引起神经精神症状加重或新的症状出现[2]。本文就近年帕金森病神经精神症状的非药物疗法综述如下。

1 抑郁

抑郁是PD患者最常见的情感障碍，PD的患者中约30%～40%存在明显的抑郁症状[3]。目前PD抑郁的发病机制尚不明确，有研究[4]发现灰质皮层变薄、丘脑体积收缩时间延长与抑郁发病存在相关。而短暂和持续性抑郁均可致额叶区域、扣带皮层、杏仁核、小脑白质体积减小和大脑皮层厚度变薄[5]，由此可见抑郁与大脑病理变化存在一种恶性循环的联系。抑郁症的治疗方案目前临床多采用多巴胺激动剂配合5－羟色胺再摄取抑制剂类、三环类等药物治疗，长期服用导致认知功能障碍、严重的心血管损害，而且在长期服用药物后停止使用药物，会导致更严重的抑郁。而非药物疗法在PD抑郁治疗上副作用小及无停止治疗后的“反跳反应”，更为人们所推崇。近年的多项研究报告中，接受深部脑刺激治疗的患者，其抑郁症状均得到改善[6-7]。另一种研究较热门的非药物疗法称为认知行为疗法（即通过认知和行为技术来改变患者的不良认知的一类心理治疗方法的总称），在临床实验中治疗者通过帮助PD抑郁患者识别负面的想法并及时矫正，提供工具来帮助他们完成治疗目标（如机器人带动锻炼，通过电话进行社交等）作为治疗手段，从而改善患者的抑郁症状，Dobkin等[8]人基于上述方法内容进行临床研究，证实了认知疗法在改善PD患者的抑郁症状的可行性。

2 认知功能障碍

2.1 轻度认知功能障碍 PD患者多数表现出某种程度的认知功能障碍，根据大型队列研究及相关报告，仅轻度认知功能障碍发生率高达20%～70%[9]。在发生认知功能障碍的发展过程中，海马、丘脑、尾状核和伏隔核中具有记忆和执行领域功能的区域进行性萎缩[10]，而深部脑刺激技术可通过相关途径延缓认知障碍的进展[11]。Manenti等[12]以直流电刺激大脑背外侧前额叶皮层的方法治疗轻度认知功能障碍的PD患者，经过3个月的随访发现接受治疗的患者认知评定量表评分趋向稳定；Biundo等[13]以刺激大脑左背外侧前额皮质结合认知功能训练方法治疗轻度认知功能损伤的PD患者，发现患者的瞬时及延时记忆力较假手术组明显提高，在注意力及执行力方面也得到明显提高。在前额叶皮层的重复高频磁刺激研究中，同样发现接受治疗患者解决问题的时间明显缩短，解决问题的综合能力明显提高[14]。综上可见，深部脑刺激技术是延缓轻度认知功能障碍进展的一项新颖且安全可行的治疗手段。

2.2 痴 呆 PD相关性痴呆的总体发病率约为25%～30%[15]。目前临床上多采用抗胆碱能药物延缓痴呆的进展，而抗胆碱能药物的长期使用可增加患精神病的风险，且年龄≥70岁患者的患病风险更高[16]。所以目前神经学领域更在寻求安全有效的非药物疗法，深部脑刺激技术已在PD治疗中广泛开展。虽然深部脑刺激技术不能逆转PD痴呆，但有研究指出深脑部电刺激稳定晚期PD痴呆患者的认知功能的存在可行性[17]。目前深部脑刺激技术对于PD痴呆的影响尚存在很大争议，有人担心深脑部电刺激可能会导致PD痴呆的恶化，而相关临床研究表明了该技术不会引起PD痴呆恶化，PD痴呆恶化是继发于PD的自然发展，而不是深脑部电刺激的直接作用。Kim等[18]通过深脑部电刺激术前与术后的数据对比，指出深脑部电刺激不是PD痴呆进展的危险因素，可见深部脑刺激技术在稳定PD痴呆患者认知水平具有很大的可开发性。

3 焦虑

根据最近的系统综述发现焦虑症的平均患病率为PD的31%[19]。焦虑的发病机制尚未明确，可知的是焦虑症状严重程度与大脑双侧楔前叶和扣带回皮质中灰质体积减少存在相关[20]。焦虑和抑郁在PD中通常同时出现，以往的研究主要集中在抑郁症，很少知道其实焦虑症对PD患者生活质量的影响更大。焦虑症是认知功能障碍的一种危险因素，有焦虑症的PD患者在语言、视觉学习、注意力等认知功能方面下降幅度较没有焦虑症的患者更加显著[21]；焦虑不仅与认知功能下降相关，且与PD的运动症状也存在密切关系，有研究发现存在失衡障碍和步态紊乱的患者具有更严重程度的焦虑症状[22]。由此可见，在PD早期，焦虑的评估及治疗对于PD患者来说至关重要。虽然药物治疗PD焦虑疗效值得肯定，但仅靠药物疗法尚未能满足患者的理想治疗预期，所以近年来非药物疗法不断发展。其中认知行为疗法是目前研究较热门的疗法之一，在多项认知疗法治疗PD焦虑患者的临床试验中，实验者为PD焦虑患者进行认知行为治疗，内容强调放松、行为激活、个性护理和心理教育等模块，发现受试者焦虑症状均有不程度的下降[23-24]。深部脑磁刺激作为新的手术疗法，其作用机制尚不明确，但现普遍认为深部脑刺激可诱导神经冲动的发生，神经元恢复活力和神经保护分子的分泌，从而起到改善PD焦虑症状[25]。现该技术主要通过对丘脑底核或苍白球内膜的双侧刺激，通过对脑部的刺激，焦虑症状得到明显改善，尤其以短期焦虑症状改善尤为突出，且在对比两个部位刺激的治疗结果来看丘脑底核刺激引起的副作用更小[26]。

4 冲动控制障碍

长期使用多巴胺能药物替代疗法，以及PD的进展，可导致冲动控制障碍，目前该症状发病率为8.1～13.7%[27]，常表现为抵制不住诱惑的赌博，购买商品，暴饮暴食等。通过大样本数据分析，发现存在认知障碍的PD患者在服用抗帕金森药物时更易发展为冲动控制障碍[28]，所以在尽量减少药物使用的基础上使用非药物替代疗法在临床上更为国内外医师所推崇。近年研究发现很多PD患者在深部脑刺激术后冲动障碍控制力较前明显改善，且PD晚期的患者在术后也见获益[29]。可见，深脑部刺激可作为治疗冲动控制障碍的一种可选择且可行的手段。另一种公认有效的心理治疗手段为行为认知疗法，Okai等[23]进行了认知行为疗法联合标准医疗护理对比单纯护理的临床试验，发现联合治疗更加有效的降低了冲动控制障碍的严重程度，44%的患者接受治疗数月后不再符合冲动控制障碍的标准。后续通过大面积统计发现，低剂量的左旋多巴配合认知疗法，患者的各项社会功能评分更高，且患者的冲动控制障碍量表评分低于世界神经精神科库存平均水平[30]。

5 小结

PD患者表现出不同程度的神经精神症状，包括抑郁症，焦虑，认知障碍，冲动控制障碍等。目前PD药物治疗的主要方法在于更换不断变更药物种类。虽然该方法对于PD运动症状通常是有效的，而对于神经精神症状，长期服药可能无法达到治疗的效果，甚至使其恶化。目前国外在神经精神症状的治法上常采用低剂量药物配合非药物替代疗法来改善病情，且得到较好的疗效。目前临床上常采取的非药物疗法包括深部脑刺激、认知疗法、基因疗法、细胞替代疗法等，所有这些新的非药物疗法已证实能够改善患者的神经精神症状，且能减轻药物疗法所引起的副作用。

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