从氧化应激理论探讨“口疮”发病机制与中医防治

张喜召杜 羽范永升包 洁

口疮，中医又称为“口糜”、“口疡”、“口疳”、“口破”等，相当于现代医学的口腔溃疡、复发性口疮（RAS）、复发性口腔溃疡（ROU）、复发性阿弗他溃疡（RAU），是“上火”最特征性的表现之一[1]。临床表现以齿龈、舌体、两颊、上腭等处黏膜出现米粒大小近似圆形或椭圆形的浅表性溃疡为特征。现代医学对其病因病机目前尚无统一定论，潜在的诱发因素包括遗传、免疫异常、微循环障碍、食物及药物因素、营养因子缺乏、内分泌紊乱、吸烟、感染、精神心理等[2]。有研究提示，氧化/抗氧化失衡导致的氧化应激反应与中医“口疮”的发生发展密切相关[3-6]，且与中医阴阳理论的指导思想不谋而合[7]，下文将对此进行详细阐述。

1 氧化应激与口疮

氧化应激是机体受到多种内源性或外源性有害刺激时，氧化与抗氧化失衡，倾向于氧化，使组织或细胞内氧自由基生成增加和（或）清除能力降低，导致活性氧（ROS）在体内或细胞内蓄积而引起的氧化损伤过程[8]。ROS、脂质过氧化物（LPO）、丙二醛（MDA）等是氧化应激过程中产生的重要物质，是衡量氧化应激的重要指标[9-13]。

ROS是诱导机体发生氧化应激的主要物质，机体内ROS含量是反映机体内氧化应激水平最直接的标志物[9]。许多研究[3-4]发现，口疮的发病与体内氧自由基的蓄积有关。如林建[3]研究提示，体内超氧自由基的生成和清除不平衡与ROU发病有关；陈谦明等[4]认为氧自由基在RAS的发病过程中可能是多因素致病的枢纽环节之一。LPO是由机体内蓄积的ROS攻击邻近的细胞，与线粒体内外膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应而产生，可引起过氧化损伤，导致黏膜上皮形态和功能的变化，使溃疡频繁发

作[4-5]。陈谦明等[4]、吴葆萱等[5]研究发现ROU患者的血浆中LPO含量高于正常人。MDA为脂质过氧化反应的主要代谢产物，检测其含量可间接反映组织中自由基的含量和脂质过氧化损害程度[10]。段朝辉等[6]研究发现口腔溃疡患者与正常人群相比，血浆中MDA含量明显增高，且经过治疗后血浆中MDA含量与正常对照组相比较无显著差异。动物研究方面，燕晓东等[11]研究发现口腔溃疡模型小鼠口腔黏膜溃疡组织中MDA含量水平升高；邹婧等[12]在口腔溃疡大鼠模型中发现MDA的含量明显升高。

从ROS、LPO、MDA等指标的变化可以发现，氧化作用在口疮的发生中具有促进作用。Cimen等[13]研究发现RAS患者血清总氧化状态（TOS）高于正常人群，且总抗氧化状态（TAS）低于正常人群，氧化应激指数大于正常人群。因此，笔者认为氧化与抗氧化失衡导致的氧化应激异常，在口疮的发病中有着重要的作用。

2 抗氧化作用与口疮

机体是一个有机的统一体，面对氧化应激所产生的损伤，机体的抗氧化酶体系能够清除体内产生的活性氧类，从而保护机体免受氧化应激损伤。机体的抗氧化酶体系主要有：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶等[14]。有学者[15-20]认为抗氧化酶体系损伤在复发性口腔溃疡的发病中发挥重要作用。SOD是体内重要的自由基消除剂，其对自由基的清除主要是在于使O2-发生歧化反应生成O2和毒性较低的过氧化氢（H2O2），从而解除O2-的毒性，对机体起保护作用[14]。当机体SOD含量下降，机体自由基清除能力受损，自由基在体内蓄积，从而引起口疮的发生[3]。GPx是体内广泛存在的重要的催化过氧化氢分解的酶，能特异地催化还原型GSH对过氧化的还原反应，可以起到保护细胞膜结构和功能完整的作用[14]。过氧化氢酶主要存在于过氧化酶体中，可以催化H2O2生成H2O和O2[14]。

但是，目前对于各抗氧化酶在口疮中的研究结果尚不统一。Gupta 等[15]、Karincaoglu 等[16]、Momen-Beitollahi等[17]、Saxena 等[18]研究显示 RAS 患者体内SOD含量低于正常人群，而Gunduz等[19]、Altinyazar等[20]研究结果显示RAS患者体内SOD含量高于正常人群；Cimen 等[13]、Ishita Gupta 等[15]、Arikan 等[21]发现RAS患者体内GPx含量低于正常人群，而Mo men-Beitollahi等[17]、Saxena[18]发现 RAS 患者体内GPx含量高于正常人群；Cimen等[13]、Karincaoglu等[16]和Saxena[18]研究结果显示RAS患者体内过氧化氢酶含量减少，而 Ishita Gupta 等[15]和 Altinyazar等[20]研究结果显示，RAS患者体内过氧化氢酶含量增多。究其结果不同的原因，笔者认为可能是氧化损伤的程度不同导致抗氧化酶含量及功能的差异，当氧化应激损伤在机体自身修复的能力之内时，机体可产生相应的抗氧化酶对氧化损伤进行自我的修复，此时机体各抗氧化酶含量则升高；当氧化应激损伤超过自身修复能力时，过氧化反应则抑制抗氧化酶，使其含量有所下降。虽然各研究的结果有所不同，但可以看出抗氧化酶体系功能的的异常在口疮的发病中同样起着重要作用。

3 氧化应激与中医理论的联系

3.1 氧化应激与“治未病” 中医“治未病”是一种倡导以预防为主，防患于未然的思想和观念。中医“未病”主要有两层含义：一是未发病前的亚健康状态，二是已病后未发生重大传变的时期。氧化应激与中医“未病”有着密切的联系。研究[22]认为氧化应激存在三个水平：正常水平、亚健康水平和致病水平，当氧化应激水平高于正常且低于临界致病水平时是氧化应激窗口期，氧化应激窗口期就是中医理论的“未病”状态。在氧化应激窗口期内，对氧化应激水平进行干扰，调降高活性粒子水平，与中医“不治已病，治未病”的理念相合。

3.2 氧化应激与“阴阳理论” 阴阳理论是中医学的基本理论。中医认为，只有阴阳平衡，才能维持机体的各种生命活动的正常进行，即“阴平阳秘，精神乃治”，当这种平衡打破时，各种病症就会随之出现。现代医学认为氧化/抗氧化平衡是人体内环境稳定的内容之一[23]。两者从不同的角度解释了机体内环境稳定的重要性，有诸多的相似之处。首先，正常情况下两者都有着动态平衡的特点。阴阳之间的平衡不是静止的和绝对的平衡，而是在一定限度、一定时间内的“阴消阳长”、“阳消阴长”之中维持着相对的平衡。同样，氧化与抗氧化在某一时间点上也不是完全相等的，只要从整体而言，氧化与抗氧化之间作用大致相等，就可认为机体的氧化与抗氧化是平衡的；其次，两者都存在着相互制约，相互消长的对立制约关系。而氧化应激的发生就是因为机体内氧化作用亢进，抗氧化作用“制约不及”，导致两者间的动态平衡遭到破坏而产生，相当于“阴阳失衡”导致的“阴盛则阳病，阳盛则阴病”。

4 中医对口疮的认识

口疮，最早见于《素问·气交变大论》：“岁金不及，炎火乃行……民病口疮。”“火热”为其基本的发病因素，但总不离阴阳失衡。而“火热”之邪又可分“虚”、“实”两端。实证多因心脾积热实火妄动，循经上攻于口腔，灼伤肌膜，热腐肌肉，以致口腔溃烂成疮。如《诸病源候论》曰：“脏腑热盛，热乘心脾，气冲于口与舌，故令口舌生疮也。”虚症多由心肾不交，水火不济阴虚火旺，虚火浮越，循经上炎口腔而致口舌生疮；或素体阳虚，或过用寒凉而致脾肾阳虚，虚阳上越，发为口疮。如《证治准绳·杂病》：“夫火有虚实,……因胃虚谷少火，则所胜肾水之气逆而承之，反为寒中，脾胃虚衰之火，被迫炎上，作为口疮。”《古今医统大全》有“口疮有虚实之热，……酒色过度之人服凉药久而不愈者，乃中气不足”等说法。

5 中医药通过调整氧化/抗氧化间的平衡治疗口疮

中医药在治疗口疮中有着独特的优势。在辨证论治的基础上，中医药可通过改善体质，调整机体整体的氧化/抗氧化之间的平衡，使其恢复正常水平，从而促进口疮的愈合。燕晓东等[11]研究发现柴胡地骨皮汤可以降低溃疡组织MDA含量，提高SOD和GSHPx的活性，促进溃疡愈合速度；顾健峰等[24]研究发现雷公藤多苷对氧自由基和脂质过氧化有一定的影响作用，能够有效的预防复发性口疮的复发；周芳等[25]研究发现绞股蓝提取物绞股蓝苷能够提高RAU模型大鼠的抗氧化能力，促进溃疡的愈合。张春旭等[26]研究发现龙胆清热颗粒能够降低ROU患者血清中MDA，提高SOD活性，有利于溃疡的愈合。

综上所述，中医口疮的发病与“火热”之邪密切相关，总不离阳阳失衡。氧化与抗氧化失衡导致的氧化应激，与中医阴阳理论不谋而合，在口疮的发病中有着重要的作用。笔者认为可以以氧化应激理论为基础，挖掘传统中医理论对口疮尚不清楚的机制，并可将这些机理标准化、客观化，然后在辨证论治的基础上，运用中医药调整氧化与抗氧间的相互作用，使机体氧化应激状态恢复正常，即中医“阴平阳秘”的状态，从而达到对口疮的治疗和预防。

［1］何淼泉，鲍玺，温成平.火热证候的临床特征［J］.中华中医药杂志，2013，28（3）：791-792.

［2］张震康，俞光岩.实用口腔科学［M］.北京：人民卫生出版社，2009：123-125.

［3］林健.复发性口腔溃疡与血中SOD及过氧化质脂关系的研究［J］.临床口腔医学杂志，2009，25（4）：240-240.

［4］陈谦明，李秉琦，周敏，等.氧自由基在复发性口疮发病中的作用［J］.华西口腔医学杂志，1995，13（4）：237-240.

［5］吴葆萱，陈莹.复发性口腔溃疡患者脂质过氧化物和T淋巴细胞亚群的研究［J］.临床口腔医学杂志，1992，8（1）：6-7.

［6］段朝晖，蔡华雄，朱越广.复发性口腔溃疡患者血浆 SOD活性和 MDA含量变化与意义［J］.广东牙病防治，1999，7（3）：8-9.

［7］余文静，李著华.中医阴阳平衡与机体氧化还原态平衡关系的初探［J］.时珍国医国药，2010，21（11）：2963-2965.

［8］ Sohal RS，Allen RG.Oxidative stress as a causal factor in differentiation and aging：a unifying hypothesis［J］.Experimental gerontology，1990，25（6）：499-522.

［9］白玉婷，周白丽.氧化应激与心血管疾病关系的研究进展［J］.医学综述，2012，18（2）：192-194.

［10］陈金英，马小霞，雷伟丽，等.乌司他丁对异位妊娠内出血休克患者氧自由基和肾功能的影响［J］.浙江中西医结合杂志，2011，21（3）：156-158.

［11］燕晓东，席军.柴胡地骨皮汤对口腔溃疡小鼠模型口腔黏膜中SOD，GSH-Px活性及MDA含量的影响［J］.西部中医药，2014，27（10）：20-21.

［12］邹婧，王凯，李海艳，等.艾纳香口腔护理液抗口腔黏膜溃疡的药效学研究［J］.中国现代中药，2016，18（12）：1589-1593.

［13］ Cimen MYB，Kaya TI，Eskandari G，et al.Oxidant/antioxidant status in patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.Clinical and experimental dermatology，2003，28（6）：647-650.

［14］查锡良.生物化学［M］.北京：人民卫生出版社，2012：176-178.

［15］ Gupta I，Shetti A，Keluskar V，et al.Assessment of serum enzymatic antioxidant levels in patients with recurrent aphthous stomatitis：a case control study［J］.Enzyme research，2014，2014：1-4.

［16］ Karincaoglu Y，Batcioglu K，Erdem T，et al.The levels of plasma and salivary antioxidants in the patient with recurrent aphthous stomatitis［J］.Journal of oral pathology&medicine，2005，34（1）：7-12.

［17］Momen-Beitollahi J，Mansourian A，Momen-Heravi F，et al.Assessment of salivary and serum antioxidant status in patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.Med Oral patol Oral cir bucal，2010，15（4）：557-561.

［18］ Saxena S.Assessment of plasma and salivary antioxidant status in patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.RSBO（Online），2011，8（3）：261-265.

［19］ Gunduz K，Ozturk G，Sozmen EY.Erythrocyte superoxide dismutase，catalase activities and plasma nitrite and nitrate levels in patients with Behcet disease and recurrent aphthous stomatitis［J］.Clinical and experimental dermatology，2004，29（2）：176-179.

［20］ Altinyazar HC，Gürel A，Koca R，et al.The status of oxidants and antioxidants in the neutrophils of patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.Turkish Journal of Medical Sciences，2006，36（2）：87-91.

［21］ Arikan S，Durusoy C，Akalin N，et al.Oxidant/antioxidant status in recurrent aphthous stomatitis［J］.Oral diseases，2009，15（7）：512-515.

［22］余青.氧化应激窗口期理论或可印证中医“治未病”思想［N］.中国医药报，2008-12-16（B06）.

［23］ Redza-Dutordoir M，Averill-Bates DA.Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species［J］.Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-Molecular Cell Research，2016，1863（12）：2977-2992.

［24］顾健峰，孙亚珍，李瑜芳，等.雷公藤多苷对复发性口疮患者血浆脂质过氧化水平及超氧化水平及超氧化物岐化酶活性影响的研究［J］.中国医药导报，2012，9（10）：95-96.

［25］周芳，王丹杨，王琳，等.绞股蓝皂苷治疗复发性口腔溃疡大鼠的实验研究［J］.贵州医药，2014，38（7）：587-590.

［26］张春旭，刘海容，韩立燕，等.龙胆清热颗粒对复发性口腔溃疡大鼠模型的影响［J］.新中医，2012，44（6）：160-162.