慢性胰腺炎相关性3c型糖尿病临床特征及诊断和治疗进展

潘云 苏松 胡良皞 徐茂锦

糖尿病是以慢性高血糖为特征的一组代谢性疾病，其中以2型糖尿病最常见，其特征是胰岛素抵抗伴进行性的胰岛素分泌不足。胰腺外分泌疾病也可以直接导致糖尿病，既往称之为胰源性糖尿病，2014年美国糖尿病协会将其称为3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus, T3cDM)[1]，其中慢性胰腺炎(CP)是其最常见的病因，由CP引起的T3cDM高达79%[2]。CP是一种进行性的胰腺纤维炎症性病变，可逐渐影响胰腺的内、外分泌功能，内分泌功能不全主要表现为糖耐量异常或糖尿病。随着我国CP发病呈上升趋势，CP相关性T3cDM患者群体也越来越庞大，因此需要给予更多的关注。

一、流行情况

世界范围内T3cDM确切的流行情况尚不清楚。以往的流行病学研究估计，北美地区糖尿病患者中T3cDM占0.5%～1.15%，东南亚等热带胰腺炎和纤维钙化性胰腺炎高发地区，T3cDM患病率可高达15%～20%。近期有研究证实，西欧地区5%～10%的糖尿病是胰源性的，表明之前北美的T3cDM患病率可能被低估[3]。在所有T3cDM患者中，78.5%是由CP引起的[2]。糖尿病在CP的自然病程中占到25%～80%[1]，随着医疗水平的逐渐提高，越来越多的患者被诊断为CP ，这也意味着T3cDM的患者也在逐渐增加。

二、诊断

目前T3cDM尚缺乏公认的诊断及鉴别诊断标准。据统计，近50%的T3cDM被错误归类，其中大部分被归为2型糖尿病[2]，因此建立公认的T3cDM的诊断标准至关重要。目前唯一公布的T3cDM标准由Ewald和Bretzel[4]提出，即在满足WHO糖尿病诊断标准的基础上满足如下标准：主要标准(都必须满足)包括胰腺外分泌功能不全(通过单克隆粪弹性蛋白酶-1测试或直接功能测试)，胰腺影像学提示胰腺组织改变(超声内镜/核磁共振/CT)，排除1型糖尿病相关的自身免疫标记；次要标准包括胰多肽分泌不足，肠促胰素分泌受损，无过度的胰岛素抵抗，β细胞功能受损和血清脂溶性维生素(A、D、E、K)浓度降低。

CP患者应常规检查空腹血糖和糖化血红蛋白，若任何一个指标异常则需进一步检查，推荐行口服葡萄糖耐量试验，同步行胰岛素/C肽释放试验也可能帮助鉴别3c型和2型糖尿病[4-5]。对于新发糖尿病，若患者有明显的胃肠道症状，应警惕T3cDM，并采取进一步检查措施。胰多肽反应缺乏也可帮助鉴别3c型糖尿病和2型糖尿病，但常规检测肠促胰素分泌和胰多肽反应目前似乎还不太现实。

三、临床特征

CP患者由于长期慢性炎症、纤维化及钙化导致胰岛细胞受损，不仅β细胞分泌胰岛素减少，还伴随α细胞分泌的胰高血糖素及PP细胞分泌的胰多肽的降低。多种拮抗激素生成的减少，肝糖原储存不足，碳水化合物吸收不良和营养不良，由于疼痛或恶心而导致不规律饮食，可能存在的酒精性肝病和外周胰岛素敏感性增加[6-7]等情况共同导致CP继发的T3cDM患者的血糖波动幅度较大，血糖控制困难，致死性低血糖发生率较高[8]。

当前在胰腺疾病中的急性糖尿病并发症和传统靶器官慢性并发症的研究数据还比较少。Linda等[9]报道，36例CP相关的糖尿病患者使用胰岛素治疗，78%有低血糖，17%有严重低血糖。Tiengo等[10]的前瞻性研究报道，糖尿病视网膜病变占31%，与糖尿病病程相关。其他的研究数据显示糖尿病视网膜病变为37%，糖尿病肾病为29%，外周动脉血管疾病为26%。T3cDM酮症酸中毒发生率较低，心脑血管等大血管并发症的发生风险也相对较低[11]。

CP患者因生活方式、遗传背景、临床表现、医疗干预的不同，发生糖尿病的风险亦不同。T3cDM可能与1型、2型糖尿病有着共同的发病危险因素[5]，如男性、酗酒、腹痛、胰腺钙化、脂肪泻、总胆管狭窄、胰腺远端切除等。而ERCP等内镜下微创治疗是否增加或减少糖尿病的发生风险，胰酶添加是否延缓或减少糖尿病的发生风险，仍需进一步证实。吸烟对T3cDM的影响结果也并不一致。Maisonneuve等[12]研究证实吸烟是CP相关性T3cDM的独立危险因素；而Imoto等[13研究发现吸烟并不影响糖尿病的发展。Pan等[14]研究也未发现吸烟会增加CP患者患糖尿病的风险。

CP患者新发糖尿病可能是胰腺癌的早期预测因子之一。高达85%的胰腺癌患者同时合并糖尿病，糖尿病通常出现在胰腺癌的临床诊断前24～36个月，而新发糖尿病患者1～3年内被诊断为胰腺癌的风险增加5～8倍[15]。鉴于CP和糖尿病都与胰腺癌的风险增加有关，二者同时存在可能会加快胰腺癌的进展。台湾一项队列研究[16]报道，同时存在糖尿病和CP的患者胰腺癌的发病率显著升高(危险比33.5)。CP继发的T3cDM发生胰腺癌的比例更高。故早期诊断T3cDM可能有助于早期发现胰腺癌，改善临床预后。并发糖尿病也被确定为是胰腺癌的各个阶段存活率更差的预测指标，有效控制T3cDM血糖水平在稳定的范围似乎有助于降低这种风险。

四、治疗

血糖大幅度频繁波动比高血糖更容易导致糖尿病各种并发症的发生，增加糖尿病患者的病死率。因此如何控制T3cDM患者的血糖在稳定的范围是一个重要的挑战。

1．生活方式干预：生活方式干预应贯穿T3cDM治疗始终。肥胖患者的减肥、定期运动、戒酒和戒烟、饮食控制等生活方式是控制T3cDM的主要组成部分。CP相关性T3cDM患者因常合并胰腺外分泌功能不全，可通过医学营养治疗预防或改善持续的营养不良和吸收不良状态，并把因饮食引起的高血糖降至最低。尽管低脂饮食可以减少脂肪泻的症状，但可能会导致更高的碳水化合物的摄入和餐后高血糖恶化[5]。口服胰酶可修复肠促胰素分泌，从而提高胰岛素的分泌和改善餐后血糖的控制[17]。

2．药物治疗：目前直接比较T3cDM患者降糖治疗方案的相对安全性和有效性的研究尚少。此外，CP患者若存在酗酒和肝脏疾病，许多降糖药物的使用往往是有限的和不当的。因此，药物治疗应基于药物的药理和不良反应情况使用，且需要多学科团队协作管理。

根据患者胰腺内分泌功能不全的具体情况可选用胰岛素或二甲双胍作为T3cDM的一线治疗药物。胰岛素仍然是CP相关性T3cDM治疗的核心。来自队列研究的数据表明[18-19]，至少一半继发于CP的糖尿病患者接受了胰岛素治疗。胰岛素治疗也逆转了CP患者的分解代谢状态[20]。但早期使用胰岛素能否阻止β细胞功能的恶化目前还缺乏证据支持。

使用外源性胰岛素治疗T3cDM有发生严重的或不可预知的低血糖风险[21]，尤其是在CP有可能增强外周胰岛素敏感性的患者中[8]。酗酒患者的低血糖发生频率也较高，由于依从性和潜在的病理学基础差，所以在实施之前应充分评估和讨论强化管理的风险。对T3cDM患者应提倡使用动态血糖监测系统。动态血糖监测可以连续、全面地监测全天血糖的信息，提供可靠的血糖波动的趋势，及时发现或预测无症状的低血糖[22]。人工胰腺，又叫闭环系统，通过使用控制算法将传感器实时监测的血糖信息与胰岛素泵结合起来，指导胰岛素的输送，以适应血糖的变化并减少因严格控制血糖带来的低血糖风险。人工胰腺多用于1型糖尿病与儿童、青少年患者。双激素(胰高血糖素、胰岛素)的闭环系统在检测或预测到低血糖时会自动释放胰高血糖素[23]，因此可以进一步减少低血糖的风险。一项关于双激素闭环系统为期5 d的研究表明，与传统的胰岛素泵治疗方法相比，该系统可使参与者的平均血糖显著降低1.4 mmol/L(P<0.001)，增加了血糖在正常范围内的时间(P<0.001)，并且低血糖的持续时间显著缩短(P=0.01)[24]。

有学者提出，与口服降糖药相比，外源性胰岛素治疗可能增加胰腺癌的风险[25]。但尽管存在潜在的风险和并发症，在CP患者中使用胰岛素治疗的益处和必要性仍不容忽视。如果出现糖化血红蛋白>9%、空腹血糖>200 mg/dl、体重减轻、酮症酸中毒病史和CP急性发作，或者其他情况不能控制的高血糖则必须启动胰岛素治疗。

胰岛素治疗有低血糖的风险，相比之下，T3cDM早期，特别是血糖轻度升高(糖化血红蛋白<8%)时，可考虑使用二甲双胍作为一线治疗方案。二甲双胍主要通过抑制肝脏葡萄糖输出、改善外周组织对胰岛素的敏感性从而调节血糖，尤其适用于肥胖患者。研究发现，在小鼠胰岛中二甲双胍也增强葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide,GLP-1)受体的表达，从而增强循环血液中GIP和GLP-1的作用[26]。理论上，这可以部分弥补CP患者GIP和GLP-1的产生不足[27]。与胰岛素相比，二甲双胍在理论上的优势还在于它可能有抗胰腺癌的作用。在一项动物研究中发现，二甲双胍减少了胰岛细胞增生和胰腺导管上皮增生[28]。有研究报道，二甲双胍降低糖尿病患者胰腺癌风险60%[29]，并改善胰腺癌患者的临床预后[30]。

对CP合并胰腺外分泌功能不全、营养吸收不良的患者，使用二甲双胍应考虑可能的胃肠道、体重减轻等不良反应，另外，对胰岛素缺乏的患者不建议使用二甲双胍。

磺脲类和格列奈类因为有较高的低血糖发生率，而CP患者可能存在食物摄入量和摄入时间的不规律性，使用磺脲类或格列奈类发生低血糖的风险更高，故不推荐作为一线治疗。CP患者，尤其是伴有钙和维生素D吸收不良，和(或)过度饮酒的患者，使用噻唑烷二酮类会增加骨折的风险。α糖苷酶抑制剂可导致胃肠道症状加重、碳水化合物吸收不良和体重减轻，故不推荐使用。GLP-1类似物和DPP-4抑制剂是基于肠促胰素改善血糖的，可能引起恶心、呕吐、体重减轻等不良反应，并且还可能增加急性胰腺炎和胰腺癌的风险。钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂可以改善血糖控制、促进减肥，无显著低血糖风险，但它具有诱导分解代谢状态和脱水的可能性，并缺乏长期安全的证据，故应谨慎使用。

3．胰岛细胞治疗：伴有难治的剧烈腹痛的CP患者行全胰切除术或胰腺部分切除术的比例在增加，对此类患者可考虑行胰岛细胞移植从而保留术后的胰腺内分泌功能。CP患者的胰岛细胞自体移植是胰岛细胞治疗的主流[31]。有关自体移植的荟萃分析表明，在没有增加死亡率的情况下，21%的患者能够在2年内达到胰岛素独立[32]。因此，胰岛细胞治疗为全胰切除术后脆性糖尿病或血糖控制欠佳或进展性糖尿病合并严重低血糖患者提供了一个选择。

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