国际胰腺外科研究小组关于胰腺外科关键问题的共识介绍

杨桂元 杨晓俊 许新雷 张彬 顾玉青 程志 顾广亮 胡亚南 何杲 周鑫 陈崯 钱祝银

国际胰腺外科研究小组(international study group of pancreatic surgery, ISGPS)最初建立的目的是达成一个关于术后胰瘘客观的国际性的共识，以便对不同来源的外科研究进行比较[1]。该共识发表后得到广泛的认可。后续就胃排空延迟[2]、胰腺切除术后出血[3]、吻合情况记录[4]的议题进行研究，发表了相关的定义和共识。笔者曾就前4篇共识做过述评[5]。随着外科技术进步，能量外科器械的发展，围手术期管理和危重症处理水平的提高，从技术层面来讲，胰腺外科领域的手术禁区越来越少，但是手术难度、并发症发生率和病死率也逐级攀升，患者能否从这些治疗中获益值得商榷。2014年以来，ISGPS对标准的淋巴结清扫等[6]议题又推出了一系列共识。至2016年底，关于胰腺切除术后乳糜瘘[7-8]、胰腺吻合技术的共识[9-10]也已发表。在此，笔者将新的信息做一总结。

一、怀疑恶性的胰头实性占位，切除手术前可以不必取得组织病理检查结果

影像学检查提示具备可切除性的胰头部占位，在没有取得组织病理的情况下，是否应该手术或接受其他治疗一直存有争议。原因在于5%～13%接受手术的患者术后病理检查证实为良性疾病，在不必要接受手术治疗的情况下承担了手术带来的风险。如能在术前取得确定的病理结果有助于避免无谓的手术，但不管是外科手术还是内镜活检，术前获取确定性病理结果的难度较大。考虑到胰腺癌早期诊断率低、手术时间窗窄，观察等待可能导致错失手术时机，ISGPS总结各国专家的意见形成共识[11]，强烈推荐对于怀疑恶性的胰头部实性占位患者可以在没有病理证据的情况下接受手术治疗[12]，但对于交界可切除性肿瘤如要采取新辅助治疗，则必须取得病理依据。术中快速病理检查的实际价值也有较大的争议。在某些情况下即使做了术中冷冻切片检查，也不一定能改变外科医师的切除决策[11]。而且虽然冷冻检查阴性有助于避免不必要的胰腺切除，但假阴性率为7%～26%，导致部分患者需要再次手术，增加了手术难度和患者的痛苦。

此外，在最终证实良性但已接受胰腺切除手术的病例中，30%～43%为自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)，随着认识深入，这种特殊类型的胰腺炎诊断率逐渐提高。对于高度怀疑AIP者，强烈建议在检测血清IgG4的基础上活检，如活检无恶性肿瘤相关特征，建议接受短期类固醇激素治疗。

二、对于交界可切除性胰腺癌，静脉、动脉受累需要区别对待，标本切缘的精确判定与预后密切相关

53%的胰腺癌患者在确诊时存在远处转移，仅15%～20%的患者适宜于做可能的根治性切除，高达25%的患者为局部进展性疾病，肿瘤可能因侵犯周围主要血管而“无法切除”。针对此类患者，需要建立一个标准用于在术前判断其是否属于交界可切除性胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)[13]。影像学检查是评估肿瘤与血管关系的最主要手段，ISGPS建议术前以CT扫描为基础评估可切除性，静脉、动脉受累需要区别对待。目前BRPC被定义为：(1)无远处转移；(2)肠系膜上静脉(SMV)/门静脉(PV)受累及扭曲、狭窄、闭塞时，远近段血管条件良好，允许切除后重建；(3)胃十二指肠动脉(GDA)短节段受累，或累及肝动脉，但未累及腹腔干；(4)肠系膜上动脉(SMA)受累周径≤180°。

SMV/PV轴是胰头颈部肿瘤最常累及的血管，不同的侵犯程度导致治疗方法有所区别。ISGPS建议[14]：针对孤立静脉受累的BRPC，没有证据建议患者应接受新辅助治疗。术中评估，如果肿瘤有可能做到R0切除，那么即使面临更多的风险，也可以行静脉切除，以期获得最大受益[15-16]。如果实施静脉切除，建议要详细记录，具体类型为：Ⅰ型，静脉壁部分切除，直接缝合；Ⅱ型，静脉壁部分切除，补片修补；Ⅲ型，静脉节段切除，一期吻合；Ⅳ型，静脉节段切除，人工血管植入，至少两处血管吻合。特别需要强调的是，鉴于此类涉及静脉切除、血管重建的手术的复杂性和高并发症发生率，ISGPS建议[14]在大手术量的医学中心由有经验的外科或多学科团队评估，由有经验的外科医师主持手术，同时详细记录、收集和保管该类患者的临床数据，从而为以后关于BRPC治疗方案的完善和优化提供宝贵的资料。

BRPC动脉受累时受到的限制更多，由于没有证据证明右半胰腺切除术中行动脉切除会使患者受益，且并发症发生率和病死率增加，ISGPS强烈建议动脉切除不作为常规推荐[14]。影像学检查提示因动脉受累被诊断为BRPC的患者，建议接受手术探查，进一步明确肿瘤与血管的关系。如探查确认动脉受累，强烈建议姑息治疗作为标准治疗方案。此外，针对动脉受累的情况，并没有I级证据推荐新辅助治疗，因此，此类患者只建议在前瞻性临床研究中接受新辅助治疗。如已接受了新辅助治疗，病情没有出现进展(远处转移)且患者体力状态评分合格，建议手术探查尝试切除。同理，非根治性切除手术也只适用于在开展临床研究的背景下进行。

根治性手术切缘的判定要依赖病理检查结果确认，ISGPS强烈建议采纳英国皇家病理医师学院(British Royal College of Pathologists, RCPath)的病理检查程序和R1定义[14,17]。报告肿瘤切缘应该包括前、后、中央或SMV沟、SMA、胰腺断面、胆管、肠管共7处，这其中后切缘与SMV/PV轴、SMA切缘的意义最为显著。如涉及血管切除，应强制进行血管侵犯程度的精确评估。ISGPS建议将静脉血管侵犯深度分为3类：表浅浸润达血管外膜；深浸润达中膜或更深层次；肿瘤真性累及内膜，直接接触血管腔。这些信息直接决定了患者的病理分期和辅助治疗方案的选择，与预后直接相关。

三、对于局部进展性胰腺癌，在大手术量的医学中心行“扩大的胰腺切除术”是可行的，能获益的

与BRPC不同，局部进展性肿瘤侵犯相邻的器官可能导致“不可切除”的预判。为了达到完整切除的目的，有时需要做切除额外器官的“扩大的胰腺切除术”。在不同的医学中心，对扩大的胰腺切除术概念认知会有所区别甚至全然不同，ISGPS对此专门做了梳理，界定了标准的胰头十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy, PD )、远端胰腺切除术、全胰切除术的切除范围，以及相对应的扩大的胰腺切除术的定义[18]。扩大的胰腺切除术在原标准手术范围的基础上，需要联合一个或多个脏器、血管、系膜结构的切除，具体切除的器官以及范围根据原发肿瘤的位置略有区别。由于临床数据有限，尚无法基于额外切除的具体器官进行分析，明确具体的预后评价标准。

虽然接受扩大胰腺切除术患者的手术时间、失血量、需要输血量、ICU治疗时间和住院期间并发症发生率均增加，围手术期死亡率也可能增加，但是与接受标准切除术的患者相比，其长期存活率相近，与行短路手术或非手术姑息化疗或放化疗的患者相比还占有优势。因此，如经过评估认为接受扩大的胰腺切除术有可能获得R1和(或)R0切除，为了实现长期存活，局部进展性胰腺癌患者可以接受扩大的胰腺切除术。ISGPS强调[18]，此类手术需要在大手术量的医疗中心或团队完成，而且需要接受密切的随访，收集并发症发生率、病死率以及生活质量等数据，以备后续进一步研究。

值得注意的是，单纯因为胰腺切缘阳性而需要向左或向右扩大胰腺切除范围的并不是扩大的胰腺切除术[18]。扩大的胰腺切除术概念的确定，使得“可切除性”胰腺癌的概念范围有所扩大，当肉眼观察切缘阴性以及不存在远处转移，剩余或重建的内脏血管能够为保留的器官提供充足血供时，局部进展性肿瘤就可以被认为是“可切除的”。另外，也有很多此类患者接受潜在降期治疗(如新辅助化疗或放化疗)后再接受扩大的胰腺切除术，虽然初步结果看起来鼓舞人心，但评估这种方法对长期存活影响的数据还不够充分，有赖更多的随机对照试验进一步研究，以专科为主导的多学科联合诊疗是发展的方向[19]。

四、淋巴结清扫范围对胰腺切除术后生存受益有密切影响，目前对某些特定的淋巴结清扫仍存有较大争议

可切除胰腺癌患者的淋巴结状态是生存的重要预测指标[20]。但胰腺切除术中淋巴结清扫范围并非越大越好，扩大淋巴结清扫术带来的风险和生存受益存有争议[21]。与标准淋巴结清扫术相比，扩大淋巴结清扫术的实际生存受益有限，ISGPS不推荐扩大淋巴结清扫术。ISGPS已形成的共识[6]是：日本的胰腺学会关于淋巴结分组的命名法被广泛接受，直接采纳。胰头部肿瘤行PD时，标准淋巴结清扫术应力争切除第5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a和17b组淋巴结。ISGPS专家们对8p组淋巴结争议极大，未达成共识，故对常规切除第8p组淋巴结不作强烈推荐。同样，由于争议以及文献报道的差异，虽然有研究证实16b1组淋巴结发生转移的频率较高，但无法就常规切除16b1组淋巴结作强烈推荐。此外，为避免术后慢性腹泻、体重减轻等并发症，要注意只切除SMA右侧的淋巴结(14a、14b)，而不推荐完整切除SMA旁淋巴结和腹腔干旁淋巴结。该淋巴结清扫术也适用于壶腹周围癌和有恶性潜能的囊性新生物患者。胰体尾部胰腺导管腺癌患者行胰腺切除时，标准淋巴结清扫应包括位于脾门部的第10组淋巴结、沿脾动脉的第11组淋巴结和沿胰体尾部下缘的第18组淋巴结。第9组淋巴结只有在肿瘤局限于胰腺体部时才建议切除。

此外，获得足够的淋巴结进行病理分期十分重要。ISGPS强调至少应切除12～15枚淋巴结以保证病理学分期的准确性。阳性淋巴结与总淋巴结比例(阳性比，in ratio，LNR)被认为是存活率低的重要预测因子。LNR越大，预后越差。LNR>0.2是存活率的负面独立预测因子。病理医师在检查标本时应明确该患者是否接受过术前新辅助化疗。接受新辅助化疗或放化疗之后，病理医师能检出的淋巴结数量减少。此时，可以接受淋巴结数<15枚的情况。术中发现标准淋巴结清扫平面以外有可疑淋巴结，应该将之切除送冷冻病理检查。

五、乳糜瘘的定义和分类共识

乳糜瘘是腹部手术后公认的潜在严重并发症，在胰腺切除术后患者中发生率可高达10%。而且由于扩大的胰腺切除术、扩大的淋巴清扫术病例数的增加，乳糜瘘的发生率进一步增加。

ISGPS提出[7]的乳糜瘘定义为：术后3 d或3 d以后，引流管或引流部位或伤口引流出乳白色液体，其中三酰甘油含量≥1.2 mmol/L。乳糜瘘根据疾病严重程度、处理方法、住院时间分为3级。A级无临床相关症状，不会延长住院时间，只需限制经口饮食，无需其他特殊治疗措施。B级需要满足以下标准中的1项：限制性鼻饲营养和(或)完全肠外营养，介入影像引导下经皮穿刺置管引流或长期保留术中放置的引流管，或药物治疗(如奥曲肽)。B级常与住院时间延长直接相关，患者可能会原位带管出院或因为乳糜瘘再次住院。C级需要接受更多的有创治疗比如介入影像引导下淋巴管栓塞/硬化、ICU治疗、手术探查和腹腔静脉分流。需要再次住院接受前述有创治疗的乳糜瘘患者要由B级更改为C级。

六、胰腺吻合的方法多种多样，没有哪一种占据绝对优势

过去20年来胰腺外科医师一直在寻找PD术后理想的胰腺吻合(pancreatic anastomosis，PA)重建方法，直到目前都没有形成某一种PA方法效果最优的统一认识，由PA导致的严重并发症发病率仍然很高。各医学中心完成PA的方法和在胰管支架、生长抑素类似物、引流以及其他假定可能降低有临床意义的术后胰瘘(clinically relevant post-operative pancreatic fistula, CR-POPF)发生的辅助措施的使用方面存在巨大的地区间差异。

在大手术量的医学中心，PA的完成质量有较高的保证，但有时其经验并不能被其他单位完美复制。目前，比较一致的认识是，医师熟悉某种PA方法并一贯使用这种方法可能有助于减少并发症的发生率。在外科医师职业生涯的早期成长阶段尤其如此。而采用先进的技术如机器人手术，对PA成功率并没有获益；对Halsted经典法则(严谨的技术、良好的血供、无张力吻合)应用的熟练程度是决定PA成败的主要影响因素。

ISGPS关于PD术后PA的立场声明[9]：不管是胰胃吻合还是胰肠吻合，CR-POPF的发生率没有实质性差异。处于职业生涯早期的外科医师，持续采用某一种标准化的技术是减少CR-POPF发生率可能的解决方案。不常规推荐内支架或外支架，但对高危胰腺可考虑使用外支架。只应在高危患者中考虑常规应用生长抑素类似物。对于可以忽略或低POPF风险的患者可以不放置预防性腹腔引流；对于中、高风险的患者，如果术后第1天引流液淀粉酶活性<5 000 U/L，可在术后第3天早期拔除引流管。不推荐特殊缝合材料、组织密封剂以及生物补片。胰瘘风险评分是CR-POPF的预测工具，可以帮助选择性应用生长抑素类似物和胰周引流。胰腺外科领域需要高质量的、多中心的RCT专门评估特定的术中情境。

七、共识的应用价值及局限

虽然专家共识的循证医学证据等级低于随机对照研究，但在胰腺外科开展真正的随机对照研究十分困难，且已经成功开展的研究因为采用定义标准的不同，结果也缺乏可比性。ISGPS提出的定义或共识的意义在于为世界各中心的研究数据相互比较提供了一系列参考标准，以此为准开展研究，结果的可比性得到提升，有助于更高级别循证医学证据的产生。国内有病例数的优势，如能参考ISGPS共识开展研究，能够产生强有力的循诊医学证据，有利于我国的胰腺外科专家发出自己的声音，对胰腺外科发展具有重要的意义[22]。

客观地看，ISGPS系列指南也有局限，应用时需要注意。比如共识对囊性占位的处理没有给出清晰的策略，手术治疗的价值没有准确的界定。另外，指南的应用也需要适应我国国情，术中快速病理检查结果在手术决策中占有非常大的比重，往往会迫使外科医师更改原本手术切除的计划，这一点与别国经验可能有所不同[11]。

不过，ISGPS非常重视持续改进。从2005年推出POPF定义及分级标准以来，经过10余年的临床实践，已经有大量的文献报告显示A级瘘的定义没有太大的实际价值，因此，在最新的ISGPS关于POPF的定义更新中[23]，已经将原来的定义标准做了修改，不再把它认为是真正的瘘，将之改称为生化漏(biochemical leak)。B级和C级瘘的定义限制更加严格，B级指需要改变临床治疗策略，带管超过3周或者需经内镜或经皮途径调整管道位置；C级则指需要再次手术或者继发一个或多个脏器衰竭甚至致死的情况。这样的改进，可以认为是临床实践驱动的，在确保不同单位不同作者的研究结果易于比较的同时，能够对临床更加具有实践指导意义。需要注意的是，这样的改动会导致后续以此为定义标准的文献所报道的POPF率下降，但这并不意味着胰腺吻合技术的进步，而只是统计层面的变化而已。

ISGPS后续研究方向仍然将会集中在现有认识或定义、诊疗标准异质性较大和存在较大争议尚未形成共识的内容上。淋巴结清扫范围是争议较多的一个典型例子。另外，胰腺癌手术的神经丛清扫、血管骨骼化、手术入路的选择、术前减黄、营养支持、腹腔镜和机器人等微创技术的应用等议题也会在不久的将来出现。

[1] Bassi C, Dervenis C, Butturini G, et al. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition[J]. Surgery, 2005, 138(1): 8-13.DOI: 10.1016/j.surg.2005.05.001.

[2] Wente MN, Bassi C, Dervenis C, et al. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic surgery: a suggested definition by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2007, 142(5): 761-768.DOI: 10.1016/j.surg.2007.05.005.

[3] Wente MN, Veit JA, Bassi C, et al. Postpancreatectomy hemorrhage (PPH): an international study group of pancreatic surgery (ISGPS) definition[J]. Surgery, 2007, 142(1): 20-25.DOI: 10.1016/j.surg.2007.02.001.

[4] Shukla PJ, Barreto SG, Fingerhut A, et al. Toward improving uniformity and standardization in the reporting of pancreatic anastomoses: a new classification system by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2010, 147(1): 144-153.DOI: 10.1016/j.surg.2009.09.003.

[5] 杨桂元, 钱祝银. 国际胰腺疾病研究小组胰腺手术后并发症定义和分类共识的评价[J] 临床肝胆病杂志, 2014, 30(8): 716-718.DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2014.08.003.

[6] Tol JA, Gouma DJ, Bassi C, et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: a consensus statement by the international study group on pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2014, 156(3): 591-600.DOI: 10.1016/j.surg.2014.06.016.

[7] Besselink MG, van Rijssen LB, Bassi C, et al. Definition and classification of chyle leak after pancreatic operation: a consensus statement by the international study group on pancreatic surgery[J]. Surgery, 2016, 161(2): 365-372.DOI: 10.1016/j.surg.2016.06.058.

[8] 顾广亮, 杨桂元, 钱祝银. 2016年国际胰腺外科研究小组共识声明：胰腺术后乳糜漏的定义和分类[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(1): 21-24.DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.003.

[9] Shrikhande SV, Sivasanker M, Vollmer CM, et al. Pancreatic anastomosis after pancreatoduodenectomy: a position statement by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2016, 161(5): 1221-1234.DOI: 10.1016/j.surg.2016.11.021.

[10] 胡亚南, 杨桂元, 钱祝银, 等. 《2016年国际胰腺外科研究小组立场声明：胰头十二指肠切除术后胰腺吻合》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 627-631.DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.005.

[11] Asbun HJ, Conlon K, Fernandez-Cruz L, et al. When to perform a pancreatoduodenectomy in the absence of positive histology? A consensus statement by the international study group of pancreatic surgery[J]. Surgery, 2014, 155(5): 887-892.DOI: 10.1016/j.surg.2013.12.032.

[12] 张太平, 展翰翔, 谢勇, 等. 胰头部肿块手术方式选择及评价[J]. 中国实用外科杂志, 2009,(08): 639-641.

[13] 赵玉沛, 张太平. 重视交界性可切除胰腺癌的处理[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2009,(08): 597-600.

[14] Bockhorn M, Uzunoglu FG, Adham M, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: a consensus statement by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2014, 155(6): 977-988.DOI: 10.1016/j.surg.2014.02.001.

[15] 骆明德, 沈军, 吴增斌, 等. 门静脉切除重建在胰腺癌扩大切除中的应用[J]. 中国实用外科杂志, 2003(11): 39-41.

[16] 杨尹默. 胰腺癌外科治疗的规范化[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2013,(03): 168-171.DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-3946.2013.03.046.

[17] Pathologists. TRCo. Standards and datasets for reporting cancers[M]. London, UK, 2002.

[18] Hartwig W, Vollmer CM, Fingerhut A, et al. Extended pancreatectomy in pancreatic ductal adenocarcinoma: definition and consensus of the international study group for pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2014, 156(1): 1-14.DOI: 10.1016/j.surg.2014.02.009.

[19] 白雪莉, 马涛, 梁廷波. 多学科联合诊疗时代局部进展期胰腺癌的处理[J]. 中国实用外科杂志, 2016,(05): 531-535.DOI: 10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2016.05.17.

[20] 朱峰, 秦仁义. 胰头癌行根治性胰十二指肠切除淋巴结清扫的范围和技巧[J]. 外科理论与实践, 2011,(05): 444-447.

[21] 杨明, 吴河水, 熊炯炘, 等. 胰头癌行胰十二指肠切除术并扩大淋巴结清扫的疗效分析[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2014,(07): 798-801.DOI: 10.7507/1007-9424.20140192.

[22] 杨尹默. 胰腺癌外科治疗的现状、存在问题与展望[J]. 中国普通外科杂志, 2016,(09): 1231-1235.DOI: 10.3978/j.issn.1005-6947.2016.09.001.

[23] Bassi C, Marchegiani G, Dervenis C, et al. The 2016 update of the international study group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After[J]. Surgery, 2017, 161(3): 584-591.DOI: 10.1016/j.surg.2016.11.014.