lncRNA与胰腺癌关系的研究进展

周文 王凯旋 李兆申

长链非编码RNA(long non-coding RNA ，lncRNA)广泛存在于生物体内，在表观遗传学修饰、转录与转录后调控、维持正常组织的发育和分化中发挥重要作用，而且通过调控细胞周期与凋亡影响肿瘤细胞的生长、迁移与侵袭[1]。有关lncRNA参与胰腺癌的发生、发展和转移等生物学过程成为研究热点。本文结合国内外最新报道，对lncRNA在胰腺癌中的研究进展做一综述。

一、lncRNA的特征和功能

lncRNA是指长度超过200 nt的RNA,大多数lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ催化转录而来，结构中存在5′端帽和3′端Poly(A)尾，但不存在开放读码框，无蛋白编码能力，以RNA的形式发挥作用。主要有以下功能：(1)在转录后通过结合表观遗传相关蛋白，对特定的序列进行修饰，可激活或抑制染色质相关区域活性，调节细胞活动；(2)通过碱基配对抑制基因转录，或者通过招募转录因子促进基因转录；(3)作为miRNA前体，调节miRNA的网络调控；(4)通过调节相关基因参与细胞核亚结构的形成[1]。

二、lncRNA与肿瘤的关系

lncRNA在多种肿瘤的发生、发展以及转移过程中发挥重要的调控作用，既扮演致癌角色又充当抑癌基因。HOTAIR是Rinn等[2]提出的第1个被确定以反转录形式调控基因表达的lncRNA，HOTAIR分子两端与多梳抑制复合物2(PRC2)的EZH2及组蛋白去甲基化酶复合体结合，使赖氨酸甲基化，引起HOXD基因表达沉默。其过度表达可增加肝癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤转移扩散与侵袭性。H19作为第1个被发现的印记基因，编码的lncRNA H19可以通过调节其转录产物miR-675及抑癌基因p53的活性而影响肿瘤的发生发展。lncRNA H19在小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、膀胱癌等肿瘤中发挥致癌基因的作用，但在肝癌、肾母细胞瘤、前列腺癌等肿瘤中却以抑癌基因发挥生物学功能[3]。研究认为lncRNA有望成为肿瘤诊断标志物，如前列腺癌基因(PCA3)在正常前列腺、良性前列腺增生细胞中仅少量表达或不表达，在其他肿瘤组织及器官中无表达，而在前列腺癌患者血液、精液、前列腺液、尿液中可检测到，与前列腺特异性抗原结合可提高前列腺癌诊断的准确性[4]。

三、lncRNA与胰腺癌的关系

胰腺癌是目前发病率较高，恶性程度大，病死率高的恶性肿瘤之一。美国癌症协会2015年数据统计显示胰腺癌发病率居于男性肿瘤第4位，女性肿瘤第8位，死亡率均居第4位[5]。中国癌症中心2015年统计数据表明，我国胰腺癌发病率和死亡率为90.1/10万、79.4/10万，分别居恶性肿瘤第10位和第6位[6]。手术治疗目前是胰腺癌最有效治疗方法，而绝大部分患者确诊时肿瘤已经有局部侵犯及淋巴转移，失去了最佳手术机会，病死率高，5年生存率<6%。胰腺癌的发病主要与环境因素、遗传因素相关。发生机制于分子水平及细胞水平研究较为深入。分子水平上主要是通过基因突变等引起信号通路的异常调控。常见的信号转导通路有Hippo信号通路、Hedgehog信号通路、Wnt/Notch信号通路、JNK信号通路、细胞周期调控信号通路、凋亡信号通路、K-ras信号通路、转化生长因子(TGF)-β信号通路等。细胞水平上肿瘤细胞通过微环境(高度纤维化、缺氧状态、乏血供、免疫失衡)与癌组织中其他成分密切联系。lncRNA在这些环节中发挥重要作用，有望成为胰腺癌诊断、治疗及判断预后的重要指标。

1．与胰腺癌发生、发展呈正相关的lncRNA：HOTAIR在胰腺癌组织中表达水平增高已有多篇文献报道，并与总生存时间呈负相关。对PANC1和L3.6pL细胞系行HOTAIR敲除后肿瘤细胞增殖、生长，侵袭能力明显下降，并最终引起癌细胞凋亡。GDF15是促凋亡因子，可抑制癌细胞增殖，HOTAIR与GDF15基因区结合，可减弱其在胰腺癌组织中的抑癌作用[7]。Xie等[8]发现胰腺癌患者唾液中HOTAIR的表达明显高于健康人群，手术切除肿瘤后，其表达显著减少。该发现使HOTAIR有望成为一项新的胰腺癌诊断检测标志物。Yang等[9]确定了HOTAIR在胰腺癌中通过调控TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的作用及基本分子机制。高表达的HOTAIR主要通过Zeste基因增强子同源物2(EZH2)调控H3K27甲基化抑制TRAIL受体DR5的表达减弱TRAIL诱导的细胞凋亡，提高了胰腺癌细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡的抗性。靶向作用于HOTAIR可能成为胰腺癌治疗中TRAIL抵抗的策略。notch3是Notch信号通路中的重要递质之一，是miR-613的直接靶标。miR-613通过靶向作用于notch3的3′UTR抑制notch3的表达从而抑制胰腺癌细胞增殖。Cai等[10]发现HOTAIR可能通过充当竞争性内源RNA与miR-613结合正向调节notch3表达，促进胰腺癌细胞增殖。该作用机制有望更深入研究成为胰腺癌的治疗靶点。

HOTTIP是另一个HOX相关lncRNA，其通过调节HOXA13促进肿瘤细胞增殖的现象在非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌中均有报道。HOTTIP与WDR5/MLL复合物相互作用，增强H3K4甲基化以激活多个5′HOXA基因的表达调节胰腺癌细胞的增殖、分化。Li等[11]发现HOTTIP表达水平在多株胰腺癌细胞系中较永生化人胰腺导管上皮细胞(HPDE6)显著升高。胰腺癌肿瘤组织中HOTTIP水平也明显增加。HOTTIP的敲除导致G0/G1期细胞百分比增加，使肿瘤细胞增殖停滞，并抑制上皮-间质转化而减弱肿瘤细胞侵袭能力。进一步的实验发现HOTTIP通过调节HOXA13促进胰腺癌细胞增殖、侵袭，增加对化疗的耐药性，HOTTIP的敲除可减少HOXA13的表达水平并增强人胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。Cheng等[12]同样发现HOTTIP水平在胰腺癌组织明显增高。但他们认为HOTTIP不通过调节HOXA13致癌，而是参与调节其他几种HOX基因，包括HOXA10、HOXB2、HOXA11、HOXA9和HOXA1。两种截然相反的观点有待进一步证实。

肺癌转移相关转录子1(MALAT1)最先在肺癌中发现，后陆续被发现在多种肿瘤中异常表达。Li等[13]在胰腺癌组织中发现MALAT1表达显著高于癌旁组织，并与肿瘤的大小、临床分期、淋巴转移、远处转移及预后呈正相关。过度表达的MALAT1与HuR相互作用并刺激其表达，上调的HuR通过调节TIA-1转录后水平激活自噬而促进肿瘤的增殖和转移。Jiao等[14]发现在多株胰腺癌细胞系中敲除MALAT1能诱导G2/M细胞周期阻滞，抑制上皮-间质转化，阻碍癌细胞的生长和浸润。MALAT1在肿瘤干细胞中表达也是上调的，可降低对抗癌药物的敏感性，并加速体外肿瘤血管生成，促进胰腺癌细胞在体内的致瘤性。MALAT-1敲除可抑制细胞转化加工和减少癌症干细胞样细胞标记物(包括CD44、CD24、ALDH)的表达。最近，Han等[15]在研究中发现人EZH2通过MALAT1募集E-钙黏蛋白启动子，抑制E-钙黏蛋白表达，促进胰腺癌细胞侵袭及转移。YAP1蛋白是Hippo途径的主要转录效应物，YAP1/Hippo信号通路途径与癌症紧密相关。Zhou等[16]在研究中发现MALAT1的缺失表达可以抑制YAP1的表达并诱导LATS1的表达，MALAT1通过调节Hippo-YAP途径来调节胰腺癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭。Xie等[17]通过分析近年文献发现，胰腺癌细胞中6个中心基因CCND1、MAPK8、VEGFA、FOS、CDH1和HSP90AA1，特别是CCND1、MAPK8和VEGFA可能是MALAT1作用的关键靶基因，与若干信号转导途径(如mTOR、MAPK)密切相关。

lncRNA H19在胰腺癌患者组织中的表达显著升高，扮演着致癌角色，其通过拮抗抑癌基因let-7来增加HMGA2基因介导的上皮-间质转化，促进肿瘤细胞转移和侵袭[18]。胰腺癌细胞周期调节中可能存在H19/miR-675/E2F-1调控回路。miR-675作为H19的转录第一个的外显子，与H19表达水平呈负相关。E2F-1作为关键转录因子，与H19表达水平呈正相关，E2F-1是miR-675的直接靶标，miR-675通过与E2F-1 mRNA上的3′UTR结合而影响E2F-1蛋白表达来降低H19的激活。H19过表达会引起miR-675的减少，使其不能在转录后水平下调E2F-1的表达，导致E2F-1增加，招募到H19启动子以进一步激活H19表达[19]。H19是最早用于胰腺癌治疗的lncRNA, BC-819是一种携带编码白喉毒素A链(DTA)的双链DNA质粒，而DTA的基因转录是由H19启动子调控，可应用于治疗lncRNA H19高表达的肿瘤。BC-819已经在人体膀胱癌的临床研究中成功抑制了肿瘤的生长，且不会影响周围正常组织。BC-819联合吉西他滨治疗胰腺癌动物模型，可缩小肿瘤体积、延缓肿瘤进展。在9例不可切除及无转移的局部进展期胰腺癌患者中发现经过BC-819局部注射后接受化疗或放疗的患者，2例原发肿瘤可被手术切除[20]。

mir31HG是近期发现的lncRNA，其转录受到启动子区甲基化的调节。mir31HG在胰腺癌细胞系中表达显著高于HPDE6细胞系。敲除mir31HG可抑制癌细胞生长，阻止细胞由G0/G1向S期转变，促进细胞凋亡，抑制转移、扩散。mir31HG水平在人类胰腺癌肿瘤组织中显著上调，并促进胰腺癌细胞生长和侵袭。miR193-b是抑癌基因，并与mir31HG有相互抑制作用。miR-193b通过直接靶向作用于mir31HG序列中的2个miRNA结合位点负向调节mir31HG，抑制胰腺癌细胞的增殖，而mir31HG可通过竞争miR-193b结合位点，作为内源性“海绵状物”降低其抑癌作用[21]。

lncRNA PVT1是与小鼠浆细胞瘤变异易位基因同源的lncRNA。在对PVT1致癌机制的研究中发现PVT1与myc基因位置接近并存在共扩增，在伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌和肺癌等多种实体瘤中得到证实，PVT1表达水平增高可增加致癌蛋白myc的表达量。胰腺癌患者与正常人唾液中PVT1的水平也存在显著差异[8]。Yoshida等[22]证实了PVT1的表达水平与胰腺癌临床分期和总生存时间呈正相关。PVT1为胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性的调控因子，进一步研究发现姜黄素可通过抑制PRC2亚基EZH2，从而抑制PRC2-PVT1-c-Myc轴，靶向作用于癌症干细胞，增强癌细胞对化学治疗剂的敏感性。Zhao等[23]研究发现，PVT1可通过充当“分子海绵”抑制miR-448激活，从而抑制其靶细胞SERBP1的作用来促进胰腺癌细胞的增殖、转移。

尿路上皮癌相关1(UCA1)首先在膀胱移行细胞癌中被发现，在肿瘤的发生、发展及耐药机制上发挥重要作用。Chen等[24]检测发现，胰腺癌患者癌组织UCA1 mRNA表达显著升高，其表达水平与肿瘤的大小、临床分期、CA19-9水平、总生存时间呈正相关。进一步通过RNA干扰抑制SW1990细胞UCA1表达可有效抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。UCA1表达与抑癌基因p27呈负相关，UCA1可通过抑制p27及其下游目的基因表达来促进肿瘤细胞增殖，UCA1还可以通过调节基质金属蛋白酶促进胰腺癌的迁移和侵袭能力。Zhang等[25]也在其研究中证明UCA1在人类胰腺癌中表达上调，并首次证实了UCA1可能通过Hippo信号转导途径促进胰腺癌进展。UCA1过表达抑制YAP磷酸化，增加YAP表达。UCA1与MOB1、Lats1和YAP相互作用，形成防护复合物，抑制它们的磷酸化，并促进YAP转移到细胞核，从而促进胰腺癌细胞的恶性表型，发挥其致癌功能。

2．与胰腺癌发生、发展呈负相关的lncRNA：GAS5是目前发现的少数与肿瘤发展呈负相关的lncRNA，最先在乳腺癌组织中发现。在对GAS5抑癌作用的研究中发现，其可抑制miR-21的表达及调节转录因子E2F1和p21的转录后水平发挥抑癌作用。Lu等[26]在体外实验中发现GAS5的过表达明显抑制PANC1、BxPC-3细胞系的增殖和侵袭，通过RNA干扰抑制GAS5的表达后，处于G0/G1期的细胞比例下降，更多的细胞处于S期，提示GAS5能够调控胰腺癌细胞的细胞周期并抑制癌细胞的侵袭。并观察到GAS5与CDK6在胰腺癌组织中呈负相关，GAS5通过抑制CDK6的表达来调节胰腺癌细胞周期变化，抑制胰腺癌的增殖、分化。PTEN是众所周知的具有脂质磷酸酶活性的肿瘤抑制剂。MiR-32-5p是一种与肿瘤特异性密切相关的递质，有研究表明胰腺癌细胞中存在GAS5/miR-32-5p/PTEN信号通路。GAS5通过负调控miR-32-5p表达，从而促进PTEN的表达，PTEN可阻断PI3K/Akt信号通路的激活，从而抑制胰腺癌细胞的增殖和存活[27]。miR-181c-5p在胰腺癌细胞中显著上调，MST1蛋白是Hippo信号转导的关键蛋白，miR-181c-5p通过作用于MST1蛋白使Hippo信号通路失活，促进胰腺癌细胞的化疗耐药性。GAS5的上调抑制了miR-181c-5p表达，增加MST1蛋白质表达并促进YAP和TAZ的磷酸化，负向调节miR-181c-5p，减少Hippo信号转导途径失活来改善胰腺癌细胞耐药性的发生[28]。

MEG3在正常组织中表达，而在部分人类肿瘤中表达缺失。关于MEG3的抑癌机制，目前尚未明确，但有研究发现p53及GDF15可能在其中扮演重要角色。GDF15是一种p53依赖的细胞增殖抑制因子，MEG3可能通过激活p53来诱导GDF15的表达，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。Hu等[29]在胰腺癌细胞系中发现MEG3通过活化p53来抑制胰腺癌细胞增殖，诱导凋亡，并发现非诺贝特可显著增高MEG3和p53的表达水平并抑制胰腺癌细胞的增殖。Gu等[30]研究发现，MEG3在胰腺癌的表达与肿瘤临床病理特征呈负相关。MEG3过表达通过调控PI3K/AKT/Bcl-2/Bax/Cyclin D1/P53和PI3K/AKT/MMP-2/MMP-9信号通路，抑制胰腺癌活性起抗癌作用。其通过抑制PI3K在细胞分裂、G1期AKT、Bcl-2细胞周期蛋白和D1的表达而保留大量细胞，促进p53和Bax的表达，还可通过抑制MMP-2和MMP-9的表达来抑制胰腺癌细胞系PANC1的侵袭和迁移。

lncRNA ENST00000480739是文献报道相对较少的抑癌lncRNA。Sun等[31]发现其在多株胰腺癌细胞系中表达水平均低于HPDE6，并在胰腺癌肿瘤组织中表达较癌旁组织显著降低，与肿瘤分期呈负相关，是影响胰腺癌患者手术后存活时间的独立预后因子。lncRNA ENST00000480739通过激活OS-9抑制低氧诱导因子1a表达来抑制肿瘤侵袭，其过表达显著增加OS-9 mRNA和蛋白表达水平，不仅具有抑制转移的治疗潜力，还可作为胰腺癌患者的风险预测和治疗筛选的新型生物标志物。

四、展望

虽然已经发现一些lncRNA与胰腺癌的发生、发展及预后相关，但lncRNA目前的研究多集中在表达水平上的差异，分子功能的研究发现相对较少，在胰腺癌的致癌作用的发现和理解也是部分的和节段性的，这些机制的细节仍需要进一步完善。随着研究手段的不断创新与发展，lncRNA有可能成为潜在的胰腺癌生物学标志物或治疗靶点。

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