内镜超声在胰腺导管乳头状黏液性肿瘤中的诊断价值

李月月 徐选福

内镜超声(endoscopic ultrasound, EUS)是现代腔内超声学的一种。随着影像技术的发展，EUS在胰腺囊性病变诊治中应用也不断增多。胰腺导管乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)是由胰腺导管内产生黏液的上皮细胞呈乳头状增殖形成的肿瘤。与经典胰腺癌相比，IPMN具有低度恶性、生长缓慢的特征。IPMN根据肿瘤累及的部位可分为主胰管型、分支胰管型和混合胰管型。分支胰管型IPMN多为良性，主胰管型和混合胰管型IPMN的恶性可能性较大。所以尽早鉴别该病变与其他胰腺囊性肿瘤对临床诊治意义重大。本文重点探讨EUS技术在IPMN中的诊断价值。

一、IPMN临床特征

IPMN是一种起源于主胰管及其分支胰管上皮的肿瘤，是由胰腺导管内产生黏液的上皮细胞呈乳头状增殖形成的低度恶性肿瘤，常见于胰头或钩突部，与胰管相通。IPMN可按侵犯部位分类，部分或弥散性侵犯主胰管称主胰管型(MD-IPMN)，侵犯分支胰管称分支胰管型(BD-IPMN)，两者均侵犯则称为混合胰管型。大多数MD-IPMN发生于胰头部或胰腺钩突部，与胰管相通。BD-IPMN的特点是在胰腺的不同部位存在多发性囊性变，有时可弥散存在整个胰腺中。目前认为主胰管型和混合胰管型IPMN的恶性程度更高一些。根据不典型增生的程度，IPMN又可分为非浸润性肿瘤(轻度异型性增生、中度异型性增生、重度异型性增生)和浸润性肿瘤。IPMN占所有胰腺外分泌腺肿瘤的1%～3%，占所有胰腺囊性肿瘤的21%～41%。常发生于60～70岁的男性，但有时也可见于年轻的患者[1]，男女患病比约2∶1。患者的临床病变主要取决于导管扩张的程度和产生黏液的量，由于肿瘤分泌的黏液及黏蛋白可导致胰管间断性阻塞，大部分患者伴有长时间反复发作的急性胰腺炎或慢性胰腺炎症状。IPMN早期症状无特异性，常表现为腹痛、背部疼痛、体重下降、恶心呕吐等；随着病情进展部分或发展为胰腺功能不全可出现脂肪泻、糖尿病等症状。

二、EUS在IPMN诊断中的应用

IPMN一般起病隐匿，接近80%的患者无症状，多通过影像学检查偶然发现，但是随着腹部影像技术的广泛应用，IPMN的确诊率也随之增加。虽然CT和MRI断面成像技术对胰腺IPMNs的结构特点能够清楚显示，但对良、恶性肿瘤的鉴别区分仍有其局限性。而EUS以其高分辨率、最大程度地接近靶病变部位并且拥有能够引导细针穿刺取样的优势，已被广泛用于IPMNs疾病的临床诊断。EUS是在内镜引导下将超声探头送到十二指肠、胃体或胃底等接触胰腺头、体、尾的部位，对其进行近距离的超声检查，这样一方面可以使用较高频率探头，另一方面又避免了肠道内气体的影响，对IPMN的诊断能力明显增强。EUS可以发现l cm以下的病变，有助于IPMN的早期诊断，同时能清晰显示胰腺被膜、胆管、胃十二指肠壁及周围血管包括脾动静脉、门静脉、肠系膜动静脉等，因此对局部及周围器官浸润的判断优于体表超声和CT。另外在安全性和耐受性上，EUS明显优于其他检查。

1．EUS在IPMN与其他胰腺囊性病变鉴别诊断中的应用：胰腺囊性变包括囊肿、先天性和单纯性囊肿以及囊性肿瘤。囊性肿瘤包括浆液性囊腺瘤(SCA)、黏液性囊腺瘤(MCN)和IPMN。另外，胰腺肿瘤内含有囊性空腔或囊性实变的成分，像实性假乳头状瘤、囊性分泌瘤和胰腺导管腺瘤。一定的形态学特征可以被用来预测胰腺囊性变的特定亚型：囊性变合并胰腺炎不伴有囊内分割和壁结节时提示假性囊肿；囊性变中有多发囊腔(<3 mm)，有时候像蜂窝状一样在无症状患者中强烈提示SCA。另一方面，MCN通常可见厚度不一的分隔壁，周围钙化率可高达15%；IPMN通常是巨大型囊性变，由于与胰管沟通的导管的阻塞，通常伴随实质性改变。据报道，CT普遍应用后胰腺囊性变的发生率占1.2%～2.9%[2-3]。而在MRI的普遍应用后，该病变的发生率占13.5%～44.7%[4-5]。根据2012年指南[6]，若CT或MRI未发现有明确胰腺囊性变，则推荐行EUS检查进一步明确病变性质。如果EUS发现病变与胰管之间的联系，便可从MCN或巨大SCA中区分出IPMN，因为这两种疾病中均没有与胰管联通的导管系统。

2．EUS在MD-IPMN与BD-IPMN分类中的应用：有研究[7]发现IPMN主胰管型及混合胰管型恶变率(42%～70%)明显高于分支胰管型(11%～35%)。鉴于两者恶变风险不同，正确的诊断和分型可以确保IPMN患者获得正确的治疗方法。EUS诊断IPMN的优势在于其高分辨率和最大程度使传感器接近胰腺组织，可以将导管系统清晰显示出来。EUS显示主胰管扩张>1 cm强烈提示MD-IPMN。根据IPMN和胰腺黏液性肿瘤管理的“2012年国际共识的准则”，MD-IPMN的诊断标准为主胰管扩张>5 mm并且排除其他原因导致的梗阻[8]， 这种改变增加MD-IPMN诊断的敏感度但并不降低其特异度。囊性病变与胰腺导管之间相联系并且没有主胰管扩张或主胰管直径<6 mm常提示BD-IPMN。多囊变通常支持BD-IPMN的诊断，因为BD-IPMN的多囊变的概率大于MD-IPMN。胰腺实质萎缩在MD-IPMN和BD-IPMN中均可见。在治疗方面，通常主胰管型及混合胰管型IPMN推荐手术治疗，而分支胰管型IPMN治疗方式视恶性风险分级而定。但内镜治疗手段具有微创优势，治疗后引起的并发症相对轻微，相比外科手术治疗具有更高的安全性。因此对于不宜行手术的IPMN患者，采用内镜介入治疗通常对缓解症状、改善生活质量及延长生存期具有一定价值。所以正确的分类对患者治疗方式的选择及预后判断有重要意义[1,8]。

3．EUS在IPMN良、恶性鉴别诊断中的应用：目前认为EUS下主胰管扩张、胰管管壁不规则、囊内厚分隔、强回声光点或光团、囊壁结节状及其高度等，对判定肿瘤的良恶性价值较大。有研究表明胰管扩张≥10 mm的MD-IPMN及肿瘤直径>40 mm的BD-IPMN均提示肿瘤为恶性。据报道，在大量被切除的胰腺MD-IPMN的患者中，浸润性肿瘤占33%～60%[9-12]。 而通过对一系列的BD-IPMN病例研究发现，浸润性肿瘤占11%～30%[9-10,13-14]。有研究表明囊变大小与癌症有一定关系，但是并没有确切的小于一定大小的囊肿可以完全排除肿瘤恶变倾向。Kobayashi等[15]研究发现，EUS可以观察乳头状突起的壁结节的直径和宽度，能够帮助区分低危和高危IPMN。EUS对壁结节的发现是最为敏感的显像模式[16-17]。多数经EUS检查显示无壁结节的BD-IPMN患者在后期的长期随访中没有进展，表明不伴有壁结节的BD-IPMN可以采取非手术治疗[18-19]。Kim等[20]研究了对BD-IPMN患者早期行EUS检查的必要性，并认为影像学发现囊性病灶≥16 mm、主胰管扩张的BD-IPMN患者应进一步完善EUS以明确壁结节存在与否及其大小。Kobayashi等[15]在一项多中心大样本研究中发现，壁结节<10 mm的BD-IPMN患者可继续随访观察而无需立即手术。Kubo等[21]指出，EUS发现囊性病变(>40 mm)不规则增厚的小叶间隔和大结节(>10 mm)均强烈提示恶性肿瘤。Hara等[22]采用胰管内超声发现，凸起超过4 mm以上的病变88%为恶性。Okabayashi等[23]报道BD-IPMN囊腔>30 mm，或者EUS发现结节高度>5 mm者均应切除。

4．对比增强EUS在IPMN诊断中的作用：近年来，许多报道指出增强EUS是胰腺肿瘤的有效诊断技术[24-26]，在鉴别良恶性BD-IPMN肿瘤中发挥极其重要的作用。增强EUS在诊断壁结节存在的敏感度很高，同时测量壁结节高度的精确度也很高。通过对比增强EUS，Ohno等[27]根据IPMN患者EUS下囊壁结节形态及声像特征将IPMN分为4型：Ⅰ型：小且规则的乳头状结节；Ⅱ型：表面光滑、息肉状；Ⅲ型：厚壁结节、带有不规则的绒毛状结构；Ⅳ型：从胰腺实质连到低回声区域的不规则乳头状结节。经多变量统计分析发现， Ⅲ、Ⅳ型及有临床症状是IPMN浸润性的高危因素，其预测IPMN恶性倾向的敏感性为60%，特异性92.9%，准确性75.9%。通常情况下从黏液凝块中很难发现附壁结节，而CE-EUS可以有效地识别附着黏液的壁结节，比单独应用EUS更精确评估壁结节的高度。Harima等[28]发现，如果CE-EUS测得壁结节高度≥8.8 mm，则很大程度上预示着该BD-IPMN是浸润性肿瘤，强烈建议切除治疗。Yamashita等[29]的最近一项研究表明，CE-EUS发现附壁结节的敏感性、特异性、阳性预测价值、阴性预测价值和准确性分别是100%、80%、92%、100%、94%。因此通过CE-EUS测量壁结节高度可以提高区分良恶性IPMN的精确度，从而避免不必要的外科手术。

5．管腔内EUS检查在IPMN诊断中的应用：管腔内EUS(intraductal ultrasonography, IDUS)是一种在ERCP检查的基础上将微型超声探头置入胰管内检查的新型微创检查技术。由于IDUS有更高的超声波频率(频率可达12～30 MHz)，因此分辨率很高，可观察不同部位胰管的中心断面、胰腺实质、胆总管和血管。 IPMN在IDUS下可表现为周围边界不清的囊实性团块，内部回声不均匀，可见胰管内高回声乳头状突起及囊内间隔[30]。Hara等[22]认为，IDUS发现≥1 mm突起的敏感性可达90%，对鉴别良、恶性BD-IPMN的敏感性和特异性分别为77%、100%，对MD-IPMN为56%、71%。另有学者研究发现近一半的BD-IPMN在组织学上出现沿主胰管的侧向发育，而IDUS用于术前评估此现象的准确性达92%，可用于指导制定手术切除范围。有研究对比了多种诊断方法发现，IDUS对IPMN的诊断准确率可达90.5%，显著优于CT、MRI、腹部超声及EUS。另外他们还观察了采用ERCP时行IDUS，发现与ERCP术后并发症发生率基本一致，表明了ERCP时行IDUS检查是一项安全可靠的方法。因此，IDUS对于提高IPMN诊断的准确度具有重要临床价值。

三、展望

尽管目前内镜技术日渐成熟，但由于疾病本身存在个体差异以及不同内镜医师水平的差别，导致在IPMN术前诊断、分型方面仍存在判断失误。另外，某些新兴技术可提高IPMNs诊断率，但其有效性及安全性不可忽视，仍需要大样本的临床随机对照试验进行验证。目前仍认为外科手术治疗是绝大多数IPMN的最终治疗方法及患者获益的有效手段，但对于某些不适宜接受外科手术的患者可考虑应用微创的内镜治疗手段缓解症状。最近的研究表明胰腺囊肿可通过乙醇消融或紫杉醇治疗后消融[31-33]。目前EUS引导下消融术尚处于试验阶段，仍需大量前瞻性随机对照研究的验证。另外还有EUS引导下光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)，通过静脉注射对肿瘤细胞有显著亲和力的光敏剂，使其经血循环吸附在肿瘤细胞上，激发光敏剂产生肿瘤细胞杀伤效应达到治疗肿瘤作用的技术，可用于治疗不适宜手术的MD-IPMN患者，患者多对此治疗手段耐受性好，术后影像学及活检病理均显示病灶消退，症状缓解。

总之，胰腺IPMNs的早期诊断及治疗仍是当前相关研究的重点和热点，选择合理有效的影像学诊断方法将是提高早期IPMN诊断率的正确途径。EUS在IPMN的早期诊断与治疗方面起着非常重要的作用，值得进一步地拓展与研究。

[1] Petrone MC, Arcidiacono PG. Role of endosocopic ultrasound in the diagnosis of cystic tumours of the pancreas[J]. Dig Liver Dis, 2008, 40(11): 847-853. DOI: 10.1016/j.dld.2008.03.019.

[2] Laffan TA, Horton KM, Klein AP, et al. Prevalence of unsuspected pancreatic cysts on MDCT[J]. Am J Roentgenol, 2008, 191(3): 802-807. DOI: 10.2214/AJR.07.3340.

[3] Berland LL. The American College of Radiology strategy for managing incidental findings on abdominal computed tomography[J]. Radiol Clin North Am, 2011, 49(2): 237-243. DOI: 10.1016/j.rcl.2010.10.003.

[4] Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM,et al. Prevalence of incidental pancreatic cysts in the adult population on MR imaging[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(9): 2079-2084. DOI: 10.1038/ajg.2010.122.

[5] Girometti R, Intini S, Brondani G, et al. Incidental pancreatic cysts on 3D turbo spin echo magnetic resonance cholangiopancreatography: prevalence and relation with clinical and imaging features[J]. Abdom Imaging, 2011, 36(2): 196-205. DOI: 10.1007/s00261-010-9618-4.

[6] Tanaka M, Fernández-del CC, Adsay V, et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology. 2012. 12(3): 183-97.DOI: 10.1016/j.pan.2012.04.004.

[7] Tanaka M. Controversies in the management of pancreatic IPMN[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8(1): 56-60. DOI: 10.1038/nrgastro.2010.193.

[8] Tanaka M, Fernandez-del CC, Adsay V, et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas[J]. Pancreatology, 2012, 12(3): 183-197. DOI: 10.1016/j.pan.2012.04.004.

[9] Schmidt CM, White PB, Waters JA, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms: predictors of malignant and invasive pathology[J]. Ann Surg, 2007, 246(4): 644-651. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318155a9e5.

[10] Crippa S, Fernandez-Del CC, Salvia R, et al. Mucin-producing neoplasms of the pancreas: an analysis of distinguishing clinical and epidemiologic characteristics[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(2): 213-219. DOI: 10.1016/j.cgh.2009.10.001.

[11] Kim SC, Park KT, Lee YJ, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: clinical characteristics and treatment outcomes of 118 consecutive patients from a single center[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2008, 15(2): 183-188. DOI: 10.1007/s00534-007-1231-8.

[12] Salvia R, Fernandez-del CC, Bassi C, et al. Main-duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinical predictors of malignancy and long-term survival following resection[J]. Ann Surg, 2004, 239(5): 678-685.

[13] Rodriguez JR, Salvia R, Crippa S, et al. Branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasms: observations in 145 patients who underwent resection[J]. Gastroenterology, 2007, 133(1): 72-79. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.05.010.

[14] Kanno A, Satoh K, Hirota M, et al. Prediction of invasive carcinoma in branch type intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas[J]. J Gastroenterol, 2010, 45(9): 952-959. DOI: 10.1007/s00535-010-0238-0.

[15] Kobayashi N, Sugimori K, Shimamura T, et al. Endoscopic ultrasonographic findings predict the risk of carcinoma in branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas[J]. Pancreatology, 2012, 12(2): 141-145. DOI: 10.1016/j.pan.2011.12.008.

[16] Lim LG, Itoi T, Lim WC, et al. Current status on the diagnosis and management of pancreatic cysts in the Asia-Pacific region: role of endoscopic ultrasound[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(12): 1702-1708. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.06884.x.

[17] Ohno E, Hirooka Y, Itoh A, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: differentiation of malignant and benign tumors by endoscopic ultrasound findings of mural nodules[J]. Ann Surg, 2009, 249(4): 628-634. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181a189a8.

[18] Maguchi H, Tanno S, Mizuno N, et al. Natural history of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: a multicenter study in Japan[J]. Pancreas, 2011, 40(3): 364-370. DOI: 10.1097/MPA.0b013e31820a5975.

[19] Tanno S, Nakano Y, Nishikawa T, et al. Natural history of branch duct intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas without mural nodules: long-term follow-up results[J]. Gut, 2008, 57(3): 339-343. DOI: 10.1136/gut.2007.129684.

[20] Kim YI, Woo SM, Lee WJ, et al. Appropriate indications of initial endoscopic ultrasound evaluation for detecting mural nodules in branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas[J]. Scand J Gastroenterol, 2013, 48(5): 610-616. DOI: 10.3109/00365521.2013.782065.

[21] Kubo H, Chijiiwa Y, Akahoshi K, et al. Intraductal papillary-mucinous tumors of the pancreas: differential diagnosis between benign and malignant tumors by endoscopic ultrasonography[J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96(5): 1429-1434. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2001.03794.x.

[22] Hara T, Yamaguchi T, Ishihara T, et al. Diagnosis and patient management of intraductal papillary-mucinous tumor of the pancreas by using peroral pancreatoscopy and intraductal ultrasonography[J]. Gastroenterology, 2002, 122(1): 34-43.DOI: 10.1053/gast.2002.30337.

[23] Okabayashi T, Kobayashi M, Nishimori I, et al. Clinicopathological features and medical management of intraductal papillary mucinous neoplasms[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(2): 462-467. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2005.03958.x.

[24] Matsubara H, Itoh A, Kawashima H, et al. Dynamic quantitative evaluation of contrast-enhanced endoscopic ultrasonography in the diagnosis of pancreatic diseases[J]. Pancreas, 2011, 40(7): 1073-1079. DOI: 10.1097/MPA.0b013e31821f57b7.

[25] Sǎftoiu A, Dietrich CF, Vilmann P. Contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasound[J]. Endoscopy, 2012, 44(6): 612-617. DOI: 10.1055/s-0032-1308909.

[26] Gong TT, Hu DM, Zhu Q. Contrast-enhanced EUS for differential diagnosis of pancreatic mass lesions: a meta-analysis[J]. Gastrointest Endosc, 2012, 76(2): 301-309. DOI: 10.1016/j.gie.2012.02.051.

[27] Ohno E, Hirooka Y, Itoh A, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: differentiation of malignant and benign tumors by endoscopic ultrasound findings of mural nodules[J]. Ann Surg, 2009, 249(4): 628-634. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181a189a8.

[28] Harima H, Kaino S, Shinoda S, et al. Differential diagnosis of benign and malignant branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm using contrast-enhanced endoscopic ultrasonography[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(20): 6252-6260. DOI: 10.3748/wjg.v21.i20.6252.

[29] Yamashita Y, Ueda K, Itonaga M, et al. Usefulness of contrast-enhanced endoscopic sonography for discriminating mural nodules from mucous clots in intraductal papillary mucinous neoplasms: a single-center prospective study[J]. J Ultrasound Med, 2013, 32(1): 61-68.

[30] Kobayashi G, Fujita N, Noda Y, et al. Lateral spread along the main pancreatic duct in branch-duct intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas: usefulness of intraductal ultrasonography for its evaluation[J]. Dig Endosc, 2011, 23(1): 62-68. DOI: 10.1111/j.1443-1661.2010.01063.x.

[31] DeWitt J, DiMaio CJ, Brugge WR. Long-term follow-up of pancreatic cysts that resolve radiologically after EUS-guided ethanol ablation[J]. Gastrointest Endosc, 2010, 72(4): 862-866. DOI: 10.1016/j.gie.2010.02.039.

[32] DeWitt J, McGreevy K, Schmidt CM, et al. EUS-guided ethanol versus saline solution lavage for pancreatic cysts: a randomized, double-blind study[J]. Gastrointest Endosc, 2009, 70(4): 710-723. DOI: 10.1016/j.gie.2009.03.1173.

[33] DiMaio CJ, DeWitt JM, Brugge WR. Ablation of pancreatic cystic lesions: the use of multiple endoscopic ultrasound-guided ethanol lavage sessions[J]. Pancreas, 2011, 40(5): 664-668. DOI: 10.1097/MPA.0b013e3182128d06.