吸入性麻醉药对心肌的保护作用及机制研究进展

陈 晓，曲振华

近年来国内外研究发现部分吸入麻醉药物在使用过程中对患者心肌具有保护作用，缺血的心肌经过吸入麻醉药物处理后，可以显著地增加心肌对即将发生的缺血缺氧状态的耐受性[1，2]。醚是临床中使用最为广泛的吸入麻醉药物，七氟醚已经在2009年被心脏医师协会推荐为围术期心肌梗死风险较高的患者行非心脏手术时的吸入全身麻醉药物[3]。因此本文以七氟醚为例重点阐述吸入麻醉药物对心肌的保护作用及机制，为吸入麻醉在临床中的应用及研究提供科学依据，现综述如下。

1 七氟醚的全身麻醉特点

七氟醚是目前在临床中广泛应用的吸入性全身麻醉药物，为无色、有芳香气味但无刺激感的挥发性液体，血气分配系数为0.65[4]。七氟醚在用作吸入性全身麻醉药物时具有多方面的优点，主要表现为：全身麻醉诱导快、麻醉后苏醒快且麻醉的深度可调控[5]；在诱导麻醉时，不产生咳嗽反射，适合于儿童的诱导麻醉[6]；抑制呼吸的副作用小[7]；对颅内血管的缩舒调节无显著的影响，使得患者的颅内压在麻醉过程中没有显著的变化[8]；不增加心肌对儿茶酚氨的敏感性，使得患者的心率在麻醉的过程中没有显著的变化，其在麻醉的过程中诱发心率失常的机率显著小于其他吸入麻醉药物[9]；对冠状动脉功能没有显著的影响，不会出现“冠状动脉盗血现象”[10]；对心肌细胞有保护作用，避免麻醉过程中发生心肌损伤[11]；相比其他的静脉麻醉，七氟醚具有更强的肌肉松弛作用[12]。

2 七氟醚心机保护作用

2.1 降低心肌缺血后心肌梗死的发生机率：减少心肌缺血后的心肌梗死的面积和梗死的发生率是评价心肌保护作用的重要指标。董玥颖等[13]复制心肌缺血再灌注大鼠模型，使用七氟醚作为吸入性全身麻醉药物处理的大鼠，它心肌梗死面积百分比显著的小于使用戊巴比妥钠作为全身麻醉的大鼠的心肌梗死面积。该动物实验研究结果表明使用七氟醚作为吸入性全身麻醉药物，可以有效地通过减少心肌梗死的面积来减少缺血再灌注对心肌所造成的损伤，保护心肌和心脏功能。

2.2 影响心脏功能：七氟醚主要从3个方面影响心脏功能，分别为：影响冠状动脉的灌注、影响心肌的缩舒功能、影响心率。

国内外研究发现少量的七氟醚会减少心肌和冠状动脉血液灌注量，但同时心外膜下和心内膜下的血液灌注量没有发生显著的变化。随着七氟醚使用量的增加，麻醉深度的加深，冠状动脉血管阻力逐渐降低，冠状窦的血流量增加，冠状窦的血流量和心排出的血流量之间的比值升高[14，15]。总的来说低浓度的七氟醚会使冠状动脉的血流量减少9.0%，随着机体中七氟醚浓度的增加，冠状动脉的血流量增加，最高时可以增加冠状动脉血流量达21.0%。

七氟醚降低左心室收缩压和心排血量，降低心室的收缩程度，等容时间相对延长，左心室充盈的所需时间相对增加[16]。国外学者研究发现高浓度的七氟醚可以抑制心肌动作电位的平台期以及超射值，但对心肌的静息电位没有显著的影响，这说明七氟醚对心肌的收缩功能的抑制是通过抑制钙离子内流而实现的[17]。国外学者通过对实验犬的心室舒张功能进行研究，结果发现七氟醚可以增加等容舒张期[18]。总体来说对于婴幼儿和老年患者，七氟醚对心脏功能的影响显著的小于静脉注射麻醉，患者通过吸入七氟醚达到全身麻醉时，其心肌功能指数、舒张早期和收缩期的主动脉心室瓣水平等没有显著的影响。

七氟醚可以有效地降低急性心肌梗死患者的心率异常的发生率。国外学者研究发现七氟醚可以有效地减少心肌缺血15分钟的大鼠心率失常的发生率，同时即使七氟醚浓度达到很高时，亦不会影响心室传导时间、希氏-浦肯氏纤维传导时间、房室结节传导时间[19]。

2.3 改善血流动力学：有学者研究表明，经过七氟醚处理后的心肌缺血模型大鼠的冠状动脉侧支血管的血流量显著增加，冠状动脉的储备情况得到有效的改善，左心室舒张压显著增加，缺血心肌的功能得到显著的改善[20]。七氟醚可以引起血压下降，且引起血压下降的程度与七氟醚的用量呈正相关，吸入2%～3%的七氟醚可以使血压下降11%左右，吸入2%～4%的七氟醚可以使血压下降15%左右[21]。吸入低浓度的七氟醚通过增加有效搏出、降低后负荷，改善灌流等途径而引起血流动力学改变，但改变血流动力学的程度相对较弱。

2.4 改善心肌细胞线粒体形态：线粒体是细胞中重要的呼吸、能量来源的细胞器，心肌细胞中的线粒体也是重要的参与钙离子调控细胞器，当心肌细胞处于缺氧后的复氧状态时，钙离子大量释放，使得线粒体中的钙离子水平超过了其阈值，导致细胞死亡[22]。在缺血再灌注的心肌细胞中的线粒体内部的结构会发生变化，内部结构模糊、水肿、内部嵴断裂，线粒体数量减少，但经过七氟醚处理过的缺血再灌注的心肌的心肌细胞的线粒体内部结构则较为完整，没有水肿发生，线粒体的数量没有变化[23]。七氟醚可以有效的保护心肌细胞线粒体的形态，抑制心肌细胞凋亡，保护心肌。

3 七氟醚心肌保护作用机制

3.1 氧自由基和K_ATP敏感性钾通道对心肌的保护作用：七氟烷可以抑制氧化磷酸化的呼吸链，增加了氧自由基的释放，另外七氟烷还具有抑制NADH氧化还原酶的活性的作用[24]。K_ATP通道是多聚体组成，其与心肌缺血再灌注损伤有密切关系,通常是治疗心肌缺血损伤的靶点。研究表明七氟烷是分别通过活化K_ATP和肌膜K_ATP实现对心肌梗死和心肌顿抑的保护效应[25]。

3.2 G蛋白偶联受体和一氧化氮(NO)对心肌的保护作用：G蛋白偶联受体是细胞内的第二信使，跨膜螺旋区段结构具有七个,研究发现七氟烷可以通过抑制G蛋白偶联的内部K通道整流[26]。一氧化氮具有内皮衍生松弛因子的作用、舒张血管平滑肌功能，七氟烷可以增加NO的释放和改善心血管功能[27]。

3.3 Ca2+平衡和蛋白激酶对心肌的保护作用：其对于维持内环境的稳态及信号转导具有重要作用，对于心肌保护在心肌缺血期和再灌注期具有重要意义，七氟烷预处理可减少Ca2+超载改善心肌功能[28]。七氟烷作用PKC偶联信号通路活化并引起PKC亚型转位,使信号级联放大，发挥心肌保护作用[29]。

3.4 调节细胞凋亡：细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤的发生和发展的过程中起到十分重要的作用，如果可以有效的抑制心肌细胞凋亡，则可以有效的使缺血的心肌在再灌注时得到有效的保护。Bd_2基因和Bax基因表达水平是细胞凋亡重要调节基因。研究表明七氟烷可以有效的调节并上调Bd_2基因的表达水平，同时下调Bax基因的表达水平，进而通过抑制线粒体的通透性以及线粒体中细胞色素C等物质的释放程度，达到抑制心肌细胞凋亡的目的[30，31]。

3.5 减少炎症介质生成：炎症反应会因为心肌血管发生堵塞并释放多种降解酶，最终会损伤心肌，而急性心肌梗死患者在再灌注的时期易发生炎症反应。研究表明经过七氟烷预处理的离体心脏所产生的超氧化物的量显著减少[32]。另外七氟烷还可以有效的抑制白细胞介素_1、白细胞介素_6、白细胞介素_8等炎症介质的产生，降低肿瘤坏死因子、细胞间粘附分子的表达，减少炎症反应，最终保护心肌细胞[33]。

七氟醚虽对心脏的保护作用明确，对心脏的传导系统、节律影响亦轻微，但仍存在一些缺点。有人研究，分别用七氟醚、异氟烷、地氟烷全麻时，三种药物均延长QT离散度[34]。对于小儿来说，七氟醚同样可显著延长QTc及心肌复极时间[35]。Kuenszberg等[36]发现行妇科手术的患者在七氟醚麻醉诱导后20min Q_T间期从370ms延长到411ms，Q_Tc从诱导前409ms增至435ms。因此，七氟醚应慎用于QT间期延长综合征患者。

总之，七氟醚预处理其对心肌有一定的保护作用，机制可能是促使线粒体和肌纤维膜上的ATP敏感性钾通道(可能通过缩短动作电位和减少钙的进入)开放增强，来发挥心肌保护作用。另外，七氟醚心肌保护机制还可能与抑制中性粒细胞粘附和血小板聚集有关。但其具体保护机制目前仍不清楚，有待进一步研究。临床麻醉中，七氟醚对血流动力学影响较小，与其它吸入麻醉药相比，不仅未发生“冠状动脉窃血”，而且还优先增加了冠状动脉侧支血管的血流量，高浓度时优势更为明显。另外，七氟醚还具有对心功能影响轻微、且抗心律失常能力强等优点，有利于围麻醉期心肌保护。可以将其应用到存在心脏疾患的患者的麻醉。从考虑预防心肌缺血再灌注损伤这一角度出发来选择麻醉药也是十分重要的。

综上所述，随着医学的进步，高龄患者的逐渐增多，现代麻醉面临着前所未有的挑战，在面对高危患者时，选择吸入麻醉还是静脉麻醉将会是一个新的难题，目前的研究对于两者孰强孰弱并无定论，仍需进行更加深入的研究。

[1]范海鸥.七氟醚麻醉在心脏手术患者的心肌保护作用研究[J].中国医药导刊,2013,(12):2035-2036.

[2]朱曼华,严敏.吸入麻醉药后处理心肌保护作用的细胞信号通路及效应器研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2013,34(2):177-181.

[3]Kiani A, Mirmohammad Sadeghi M. Preconditioning by isoflurane as a volatileanesthetic in elective coronary artery bypass surgery[J]. ARYA Atheroscler，2013，9(3):192-197.

[4]Mellidis K, Ordodi V, Galatou E， et al. Activation of prosurvival signaling pathways during the memory phase of volatile anesthetic preconditioning in human myocardium: A pilot study[J]. Molecular and Cellular Biochemistry: An International Journal for Chemical Biology,2014,388(1/2):195-201.

[5]Wolf AR, Humphry AT. Limitations and vulnerabilities of the neonatal cardovascular system: Considerations for anesthetic management[J]. Paediatric anaesthesia,2014,24(1):5-9.

[6]王若凡,张爱荣.七氟烷强化停跳液对心肌的保护作用[J].河北医药,2013,(17):2647-2648.

[7]王栋,董先杰.MAPK通路和异氟醚吸入麻醉药的心肌保护[J].中国保健营养(上旬刊),2013,23(9):4881-4882.

[8]罗光慧.地氟烷预处理对心肌保护作用机制的研究进展[J].航空航天医学杂志,2012,23(5):621-623.

[9]杨璐璐,颜红军.七氟醚吸入麻醉对乳腺癌根治术围手术期患者血浆儿茶酚胺的影响研究[J].中国民康医学,2015,28(22):62-89.

[10]吴皎卿,史宏伟,陶红伟,等.七氟醚对冠状动脉旁路移植术患者左心室纵向和环向运动的影响[J].临床麻醉学杂志,2015,31(11):1090-1094.

[11]苏建林,刘兵,阳子华,等.七氟醚对心肺转流冠状动脉旁路移植术的心肺保护作用[J].临床麻醉学杂志,2011,27(3):251-253.

[12]万向学,郑秋艳,郑智文.饱和状态后低氧流量七氟醚联合丙泊酚用于老年腹部肿瘤手术的临床观察[J].中国药房,2016,27(24):3374-3376.

[13]董玥颖,韩冲芳,贺建东,等.mKATP对七氟醚后处理大鼠心肌细胞超微结构的影响[J].中国现代医生,2013,51(7):17-19.

[14]莫桂熙,刘奕君,黄文君.七氟醚在不停跳冠脉搭桥患者中心肌保护作用优于异丙酚[J].中国医学工程,2014,13(4):37-40.

[15]Hemmerling TM, Minardi C, Zaouter C, et al. Sevoflurane causes less ar_rhythmias than desflurane after off_pump coronary artery bypass grafting: a pilot study[J]. Ann Card Anaesth,2010,13:116-122.

[16]张淑贤,史宏伟.七氟醚后处理对体外循环下二尖瓣置换患者左心室收缩功能的影响[J].中国医药导报,2015,36(13):95-98.

[17]Soro M, Gallego L, Silva V, et al. Cardioprotective effect of sevoflurane and propofol during anaesthesia and the postoperative period in coronary bypass graft surgery: a double_blind randomized study[J]. Eur J Anaesthesiol,2012,29(23):561-569.

[18]Pagel PS. Myocardial protection by volatile anesthetics in patients undergoing cardiac surgery: a critical review of the laboratory and clinical evidence[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth,2013,23(12):542-543.

[19]殷嘉繁.七氟醚和丙泊酚用于老年冠心病患者非心脏手术麻醉诱导期心率的影响[J].中国民康医学,2016,29(7):34-35.

[20]董希玮,王胜,代志刚.舒芬太尼复合七氟醚麻醉对非体外循环冠脉搭桥术血流动力学和应激的影响[J].第四军医大学学报,2009,30(7):631.

[21]徐珊,袁志会,郑雪,等.七氟醚对不同年龄段患者血压的影响[J].局解手术学杂志,2015,24(3):279-281.

[22]殷明,乔世刚,曹建方,等.线粒体通透性转换孔介导的胀亡和凋亡对七氟醚后处理保护大鼠心肌缺血再灌注的作用[J].中华老年心脑血管病杂志,2015,17(2):178-182.

[23]于菁,王晓鹏,杨文曲,等.七氟醚后处理对大鼠离体心肌缺血/再灌注时线粒体融合蛋白2表达及细胞凋亡的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(8):1001-1002.

[24]王东昕,侯文杰,刁世琪,等.七氟醚预处理对肺癌单肺通气患者炎性细胞因子及氧自由基的影响[J].临床麻醉学杂志,2013,29(9):847-849.

[25]石敏,郭曲练,叶治,等.线粒体KATP通道介导七氟醚预处理对大鼠的脑保护作用[J].临床麻醉学杂志,2010,26(6):521-523.

[26]Ichinose M, Yonemochi H, Sato T, et al. Diazoxide triggers cardioprotection against apoptosis induced by oxidative stress[J]. Am J Physiol Heart CircPhysiol,2003,28(4):H2235-H2241.

[27]吴治宇,黄海斌.七氟烷吸入麻醉对腹腔镜手术患者血浆一氧化氮/内皮素_1的影响[J].药物流行病学杂志,2010,19(12):664-666.

[28]纪维,夏德国.七氟烷对缺血性脑损伤保护机制的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2015,9(24):4712-4715.

[29]黄景贤.七氟烷心肌保护作用研究进展[J].中国药物评价,2015,4(6):347-351，357.

[30]李晓欣,韩冲芳,李婧,等.七氟烷后处理对大鼠在体心肌缺血再灌注时心肌细胞凋亡的影响[J].中国医疗前沿,2011,6(2):28-29.

[31]Qiao S, Xie H, Wang C, et al. Delayed anesthetic preconditioning protects against myocardial infarction via activation of nuclear factor_κB and upregulation of autophagy[J]. J Anesthesia,2013,27(2):251-260.

[32]吴志,伍俏媚,翟原生.七氟醚预处理对缺血-再灌注损伤中心肌细胞凋亡及Akt/NF_κB表达水平的影响[J].新医学,2012,8(43):552-555.

[33]Onai Y, Suzuki J, Mawejima Y, et al. Inhibition of NF_kappa B improves left ventricular remodeling and cardiac dysfunction after myocardial infarction[J]. Am J Physiol Heart Circ PhysioI,2007,29(2):H530-H538.

[34]Yildirim H, Adanir T, Atay A. The effects of wevoflurane, isoflurane and desflurane on QT interval of the ECG[J]. Eur J Anaesthesiol,2004,21(7):566-570.

[35]Whyte SD, Booker PD, Buckley DG. The effects of propofol and sevoflurane on the QT interval and transmural dispersion of repolarization in children[J]. Anesth Analg,2005,100(1):71-77.

[36]Kuenszberg E, Loeckinger A, Kleinsasser A. Sevoflurane progressively pro_longs the QT interval in unperemedieated female adults[J]. Eur J Anaesthesiol,2000,17(11):662-664.