2017年心血管重磅研究总结

刘小伟，唐礼江

2017年已经过去，在这一年里，无论是冠心病(CHD)，还是心力衰竭(HF)、心律失常、器械植入等多个方面都涌现了许多前沿研究成果，其中部分研究成果甚至可能改变我们的临床实践。为了能够使读者快速了解2017年心血管领域各亚专科重磅研究，笔者对2017年心血管领域全球最具有影响力的研究进行了全面总结及简单述评。

1 冠心病

1.1 经皮冠状动脉介入治疗(PCI)手术中的假手术设计：ORBITA研究可谓是CHD领域中的最重磅研究，旨在比较PCI与假手术治疗对已经接受优化药物治疗的稳定型心绞痛患者临床预后的影响。入组对象为冠状动脉单支病变且狭窄程度≥70%的稳定型心绞痛患者(n=200)。研究结果显示PCI手术在提高活动耐力、缓解心绞痛症状方面并不优于假手术[1]。也就是说，对于稳定性CHD患者来说，PCI并不能很好地缓解患者主观的症状。该研究设计方案进一步消除了手术对于受试者的安慰剂效应；在心绞痛症状评估和生活质量评估方面，可以说结果更趋向于客观。但其有限的样本量，并不能很大程度上代表所有稳定性心绞痛患者；此外，受试者中大约有30%按照目前的临床指南本身就是不需要支架治疗的，这种受试者选择上的偏倚多少影响了结果的真实性。但是，这项研究还是值得大家深思，让大家重新思考心脏支架是否能够达到期待的效果，或者说如何选择出最适合支架治疗的患者。

1.2 瞬时无波型比率(iFR)或可替代血流储备分数(FFR)指导临界性病变血运重建：iFR_SWEDEHEART研究主要目的为评估iFR指导下的PCI，其主要心脏事件发生率是否要非劣效于FFR。研究共纳入2037例患者，随机分为iFR或FFR组。结果显示，两组患者主要终点事件发生率分别为6.7%和6.0%，两组中的心肌梗死(MI)、靶病变血运重建、支架内再狭窄和支架内血栓形成的发生率也无统计学意义[2]。

DEFINE_FLAIR研究主要目的是评估iFR是否如同FFR一样能使患者获益，共纳入2492例CHD患者，按1:1比例随机分为iFR组和FFR组。随访1年后显示，两组主要终点事件发生率分别为6.8%及7.0%(非劣效性P<0.01)；此外，两组间的任一主要终点组成部分和心血管或非心血管死亡均无统计学意义。手术症状和体征方面，iFR组不良反应较FFR组少10倍(3.1% vs 30.8%，P<0.01)；在iFR指导下，血运重建手术时间显著降低，平均手术时间为40.5min，而FFR指导下的手术时间为45min(P<0.01)。

FFR虽操作不复杂，但却需要静脉/冠状动脉内给药，不同程度地延长了手术时间。在我国常无法获得扩张微循环药物腺苷，而常用三磷酸腺苷替代，但该药尚缺乏可靠的临床证据。上述诸多原因使FFR在我国应用不足。iFR操作更为简便，且不需要给药，可节省操作时间，减少患者不适，增加介入医生选择的机率。iFR比FFR操作更为便捷，应用价值也不劣于FFR。这或有助于提高生理学评估在冠状动脉介入中的使用率，有利于治疗策略的选择，甚至改善患者的远期预后。

1.3 双联抗血小板(DAPT)治疗，长期服用氯吡格雷或许可替代替格瑞洛：CHANGE DAPT研究在应用新一代药物洗脱支架(DES)的急性冠状动脉综合征(ACS)患者中评估了DAPT治疗方案，按指南推荐从氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗1年的临床预后。研究共入组患者2062例，在分界点之前均以氯吡格雷为主抗血小板，在此之后共有1009例ACS患者继续服用以氯吡格雷为主抗血小板，有1035例则更换为以替格瑞洛为主抗血小板。随访1年后结果显示，替格瑞洛组主要终点发生率显著高于氯吡格雷组(7.8% vs 5.1%，P<0.01)。替格瑞洛组主要终点风险升高主要源自大出血风险显著增加(2.7% vs 1.2%)，大出血的1年累计发生率显著高于氯吡格雷组(2.7% vs 1.1%，P<0.01)。两组患者间的心脏性死亡MI或卒中风险以及支架血栓风险方面无差异[3]。

TOPIC研究是主要评估在ACS患者中如何提高DAPT的有效性和安全性，在646例接受PCI的ACS患者随机比较应用强效P2Y12受体拮抗剂[普拉格雷(57%)或替格瑞洛(43%)]加阿司匹林1个月后，继续使用强效P2Y12受体拮抗剂加阿司匹林(非转换策略，n=323)或改用氯吡格雷加阿司匹林(转换策略，n=323例)的有效性和安全性。随访1年后显示，与未转换组比较，转换组主要复合终点降低一半(26.3% vs 13.4%)；两组缺血终点差异无统计学意义(11.5% vs 9.3%)，但与未转换组比较，转换组出血明显降低(14.9% vs 4.0%)[4]。

CHANGE DAPT和TOPIC研究均得出类似结论，均显示大出血风险增加是导致替格瑞洛不良预后的主要因素，这提示大出血风险可能是替格瑞洛的一个重要安全性问题。两项研究提供在接受PCI治疗的ACS患者的DAPT新策略意义，主要是这种转换策略能够在不影响DAPT有效性的前提下，明显提高安全性。这种转换策略可以明显减少长期应用DAPT的费用，而且可能会提高ACS患者长期应用DAPT的依从性。然而，由于DAPT的强度与时间取决于患者的临床特征、合并疾病等众多因素。所以，关于DAPT治疗中P2Y12受体抑制剂的选择仍需谨慎，新版欧洲指南推荐的优选替格瑞洛方案仍有待商讨。

1.4 动脉粥样硬化炎症假说获证实：CANTOS研究旨在探讨抗炎治疗对动脉粥样硬化(AS)性疾病患者心血管疾病(CVD)事件的影响。入选患者为既往MI且超敏C反应蛋白(hs_CRP)≥2mg/L，随机分为安慰剂对照和康纳单抗组；其中康纳单抗组分为三个剂量亚组，剂量分别为50mg、150mg、300mg；所有药物均通过皮下注射，频率为每3月注射一次。在中位随访3.7年后，安慰剂对照组的主要终点事件年发生率为4.5%，三个剂量组分别为4.11%(P>0.05)、3.86%(P>0.05)和3.90%(P>0.05)[5]。CANTOS研究首次成功验证了抗炎药物治疗AS疾病的临床获益，揭开了CVD治疗史上的新一页。既往虽有试验力图证实炎症理论与动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)之间的关系，但均得出阴性结果。在降胆固醇治疗、抗栓治疗时代中，抑制AS的炎症反应，可能具有进一步降低CVD风险的作用，有可能揭开CVD治疗史上的新一页。

1.5 生物可降解支架惨遭撤市：AIDA研究旨在对比依维莫司药物洗脱生物可吸收支架(BVS)与依维莫司药物洗脱金属支架的临床获益。研究为入组1845例拟行PCI治疗的患者，随机分为BVS组(n=924)或者金属支架组(n=921)。中位随访707天，BVS和金属支架两组的2年累计主要终点事件发生率分别为11.7%和10.7%(P>0.05)；2年累计心源性死亡事件发生率分别为2.0%和2.7%(P>0.05)；2年累计靶血管相关MI事件发生率分别为5.5%和3.2%(P<0.05)；2年累计靶血管血运重建事件发生率分别为8.7%和7.5%(P>0.05)；2年累计支架内血栓事件发生率分别为3.5%和0.9%(P<0.01)[6]。ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORBⅣ系列研究显示生物可降解支架组主要终点事件及支架内血栓均不同程度高于非BVS组[7,8]。

由于不利消息接踵而至，生物可吸收支架已暂停销售。第一代BVS的几何结构和制作工艺都有待改进，主要表现为支架的矩形结构和支架梁过厚；而早期研究未遵循PSP原则，又容易导致支架贴壁不良、不全膨胀或异位，以上因素均会引起明显的血流动力学改变。此外，BVS还存在另一问题，即支架尚未被血管新生内膜完全覆盖时即发生降解，这同样可能导致靶病变失败率(TLF)，而金属支架则没有这种顾虑。尽管第一代Abbott BVS已经停用，但更薄、更易膨胀的第二代BVS已经投入测试，不久后将进行首次人体试验。尽管BVS现在暂时走出了我们的视野，但在不久之后，它肯定会回来。

2 高血压

2.1 RND卷土重来：Spyral HTN_OFF MED研究目的旨在再次评估单独去肾交感神经(RDN)治疗高血压的疗效，随机分为RDN(n=38)和假手术(n=42)组，平均随访3个月。主要终点为3个月后比较两组之间24小时动态血压变化，并对安全事件进行评估。一方面，与基线水平相比，RDN组患者无论诊室血压还是24小时动态血压均显著降低，收缩压降低5.5～10.0mmHg，舒张压降低4.8～5.3mmHg；然而，假手术对照组患者并无血压的显著改变。与对照组相比，收缩压降低5.0～7.7mmHg，舒张压降低4.4～4.9mmHg[9]。通过对受试者血压变化趋势分析发现，RDN组38例受试者有10例血压并无应答，提示RDN治疗并非在所有高血压患者中均有效。同时，该研究可能选择了适合进行RDN治疗的人群；此外，该研究重视入选舒张压高的患者，因为单纯收缩期高血压往往意味着血管重构更严重，与收缩压及舒张压均高的受试者相比，单纯收缩压升高的患者在RDN术后血压下降往往不明显。另一个需要关注的问题是消融器械，消融导管为美敦力多极射频消融导管，该导管上有4个电极以90度的间隔均匀分布在螺旋型电极环的4个象限中，释放于肾动脉后自动恢复为螺旋形[9]。由于该研究样本量有限，随访时间较短，也很难进行亚组分析以及回归分析，因此仍不能太乐观。

2.2 美国新版高血压指南调整降压界值：美国新版2017AHA/ACC高血压指南与以往相比，最大焦点也最饱受争议的是诊断高血压的界值：指南将高血压定义为≥130/80mmHg，取代以前140/90mmHg的高血压标准[10]。多项流行病学和队列研究资料均提示，随着血压升高，CVD发病率和致死率均显著增加，血压水平从115/75mmHg开始，每升高20/10mmHg，CHD死亡和脑卒中死亡均翻倍升高。而新近完成的降压临床研究表明，将收缩压控制在120mmHg内，对于那些合并其他危险因素且治疗前收缩压≥140mmHg的患者而言，可带来更大的心血管获益。因此，及早开始降压治疗的确有足够的安全保障，对于真正需要降压治疗的人群而言，则会使心血管事件发生率大幅降低，获得巨大临床益处。但是我国是否立刻应用有待商榷，高血压涉及种族、地域、生活习惯以及疾病谱等诸多因素，不能一概而论。早期干预是方向，可借鉴，但不能盲目跟进。

3 高脂血症

3.1 第一个得出阳性结果的胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂：HPS3/TIMI55_REVEAL研究目的旨在评估阿托伐他汀控制LDL_C水平良好的基础上，新型降脂药物CETP抑制剂Anacetrapib对ASCVD患者CVD事件的影响。研究对象为CVD或CVD高危患者，在给予足量他汀降低LDL_C的基础上，评价给予Anacetrapib 100mg/d能否进一步减少包括CHD死亡、MI、冠状动脉血运重建等主要冠状动脉事件。在中位随访4.1年后，Anacetrapib较安慰剂更能降低主要终点事件，两组主要终点事件发生率分别为10.8%和11.8%(P<0.01)[11]。

CETP抑制剂领域研究曾备受瞩目，然而，各大药物研发中心之前多铩羽而归。相继有几种产品因疗效和安全性问题而退出江湖。也因此，对于REVEAL研究药物Anacetrapib，业界也持观望态度。该研究纳入我国患者超过9000例，因此其研究结果同样适用于国人。该研究结果犹如一针“强心剂”，促使心血管医生和研究者进一步探讨和思考脂质代谢在ASCVD发生发展过程中的作用。

3.2 第一个硬终点得出阳性结果的PCSK9抗体：FOURIER研究目的在于评估PCSK9抗体evolocumab是否可通过降低LDL_C而减少CVD事件的发生。研究共入组MI、非出血性脑卒中、症状性外周动脉疾病患者27564例，随访中位时间为2.2年；该结果表明，evolocumab与安慰剂两组患者主要CVD终点事件发生率分别为9.8%和11.3%(P<0.01)，次要终点事件发生率分别为5.9%和7.4%(P<0.01)。在他汀治疗的基础上，与安慰剂相比，evolocumab治疗分别减少主要终点事件15%(P<0.01)，减少关键次要终点事件20%(P<0.01)；与此同时，分别减少MI和脑卒中27%和21%(P<0.05)[12]。从FOURIER研究结果可得出，将LDL_C降得越低越好，而且是安全的。为此，新近美国内分泌医师协会(AACE)与美国内分泌学会(ACE)联合颁布的血脂异常管理与CVD预防指南将LDL_C目标值调的更低；同时研究结果有助于指导医生选择最适合接受PSK9抑制剂的患者[13]。但是，在evolocumab研究结果振奋的同时应保持警惕。evolocumab的长期效果并未展示出与降脂疗效相匹配的获益，尽管主要终点事件减少但患者死亡率未降低；研究随访时间较短(平均26个月)，可能不足以充分显示其安全性隐患，尤其是CVD死亡和全因死亡。

4 结构性心脏病

4.1 卵圆孔未闭(PFO)的封堵能预防脑卒中已无任何疑义：RESPECT研究共纳入980名患者，平均随访5.9年。该研究发现卵圆孔未闭的患者发生心源性缺血性脑卒中后，行卵圆孔封堵术患者比抗凝、抗血小板药物治疗患者的脑卒中再发率低(3.6% vs 5.8%，P<0.05)[14]。CLOSE研究共纳入663名患者，平均随访5.3年,该研究发现在卵圆孔封堵术联合抗血小板治疗的患者中，无患者再发脑卒中，再发率显著低于仅抗血小板治疗的患者(0.0% vs 6.3%；P<0.01)[15]。Gore REDUCE研究共纳入664名患者，平均随访3.2年，该研究发现卵圆孔封堵术联合抗血小板治疗与单独抗血小板药治疗相比，封堵术联合抗血小板药的患者脑卒中再发率显著低于仅抗血小板药治疗的患者(1.4% vs 5.4%，P<0.01)[16]。既往三项临床试验(CLOSURE I、PC和RESPECT试验)给发生脑梗死伴卵圆孔未闭患者进行介入封堵治疗时未能得出阳性结果，因而之前的观点认为卵圆孔未闭不建议进行介入封堵治疗。然而上述最新的三项临床试验发现脑梗死伴卵圆孔未闭的患者介入封堵治疗比药物治疗更好。其原因可能和入组患者特点有关，比如CLOSURE I入组的患者包括腔隙性脑梗死(腔隙性脑梗死一般不认为是心脏源性的栓子引起的)。而CLOSE入组的患者在静息时存在大量心房间分流或存在房间隔瘤；Gore REDUCE入组的患者存在中-大量的心房间分流。此外，患者年龄也很重要，RESPECT的研究人群为18～60岁，即脑梗死由来源心脏的栓子引起的可能性大。因而，在严格筛选的患者中，比如小于60岁，有特殊特征的卵圆孔未闭(比如分流量大、比如房间隔瘤)的患者中，给予介入封堵治疗进行二级预防是合理的。

5 心律失常

心房颤动消融治疗有助于合并心力衰竭治疗：CASTLE_AF研究目的在于评估心房颤动(AF)消融在降低死亡率和发病率方面是否比传统方法更有效。研究计划随机入组420例患者，最少随访3年。随访60个月，结果显示射频导管消融降低初级复合终点风险38%，降低全因死亡风险47%，降低因HF恶化住院风险44%，降低心血管死亡风险51%[17]。CASTLE_AF研究的结果极为震撼，对于合并严重HF的AF患者，标准的传统治疗包括了抗凝、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂及ICD/CRT_D，射频导管消融较标准的传统治疗进一步降低了全因死亡和心血管死亡这样的硬终点事件。CASTLE_AF研究采用ICD/CRT_D对患者心律进行监测，结果显示射频导管消融组窦性心律维持率显著高于对照组，非常令人信服。然而，射频导管消融组窦性心律维持率显著高于对照组、射血分数明显改善这些在既往的研究中足够闪光的结果已被射频导管消融改善合并HF的AF患者硬终点事件的光彩所掩盖。CASTLE_AF研究为合并HF的AF患者射频导管消融治疗提供了有力的循证医学证据，必将改变相关指南，对这些患者临床治疗策略的选择具有非常重要的临床意义。

CVD治疗技术在不断发展和完善，这都为CVD的治疗提供了新的治疗方向、途径和方法，为广大CVD患者带来了福音。随着临床经验的不断积累，对CVD治疗技术的不断研究，CVD的治疗技术水平将得到大幅度提高，将提高疾病的治疗效果。当然，虽然2017年临床研究众多，但部分试验仍需要大规模、随机、双盲的多中心临床研究以及长期随访，尤其是中国人群的研究证据，以进一步明确新方法、新技术的安全性和有效性。

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