二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征前后AMH、FSH和LH水平的变化及意义

闫丽妲

(山东省枣庄矿业集团中心医院检验科，山东枣庄 277000)

多囊卵巢综合征(PCOS)作为妇科常见的一种内分泌紊乱疾病，近年来在生育年龄妇女中的发病率为5%～10%。PCOS临床症状多表现为月经稀少、多毛、肥胖及持续性无排卵等。临床研究表明，PCOS是造成不孕不育的重要因素，不孕不育对患者的生活质量及家庭幸福造成了严重的影响[1-2]。近年来，据临床研究资料显示，胰岛素抵抗及继发性高胰岛素血症在PCOS的发生及发展中有重要的意义[3]。本研究探讨二甲双胍联合克罗米芬治疗PCOS患者前后抗苗勒管激素(AMH)、促卵泡生成素(FSH)和黄体生成素(LH)水平的变化及意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年2月至2016年2月本院收治的90例PCOS患者为研究对象，采用随机分组的方式，即用患者的入院卡号交替随机分为对照组和观察组，每组30例。观察组患者年龄25～38岁，平均(28.75±2.37)岁；不孕年限1～6年，平均不孕年限(3.4±0.5)年；平均体质量指数(BMI)为(27.85±4.72)kg/m2。对照组患者年龄26～39岁，平均(29.22±2.67)岁；不孕年限1～5年，平均不孕年限(3.1±0.2)年；平均BMI(26.79±4.32)kg/m2。两组患者年龄、不孕年限等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)所有患者均符合2003年国际PCOS协会组在鹿特丹制定的PCOS诊断标准[4]，即患者排卵稀少或不排卵，患有高雄激素血症或检测指标提示高雄激素血症临床表现，通过实验室B超辅助检查结果提示多囊卵巢，符合以上2条及2条以上标准且排除其他疾病的情况下则可诊断为PCOS；(2)所有患者及其家属均同意参与本次研究，并签署知情同意书；(3)所有患者治疗依从性均较好，且能坚持治疗。排除标准：(1)患者伴有心、肝、肾疾病，造血系统疾病等，或有神经性病变或精神病史；(2)有严重疾病史且需长期服药及药物过敏者；(3)哺乳期及妊娠期等患者；(4)已接受相关治疗并可能对观测指标造成影响。

1.3治疗方法 对照组患者仅给予口服克罗米芬治疗，治疗方法：于患者第1个月经周期第5天开始口服枸橼酸氯米芬胶囊(赛浦路斯高特制药有限公司，生产批号：20140102，规格：50 mg)，每次50 mg，1次/日，5 d为1个治疗周期。观察组患者在对照组患者治疗基础上加用二甲双胍(深圳海王药业有限公司，规格：每片0.25 g，生产批号：20141230)进行治疗，每次50 mg，3次/日，5 d为1个治疗周期。两组患者均需连续治疗2个月。两组患者治疗过程中均需应用B超监测患者子宫内膜及卵泡的生长发育状况。当患者优势卵泡的平均直径超过20 mm时，一次性注射人绒毛膜促性腺激素7 000～10 000 IU，以促进患者优势卵泡的成熟。

1.4观察指标与疗效判定 (1)治疗前及治疗2个月后，观察记录两组患者的月经稀少、痔疮及多毛等临床症状发生率，并对结果进行对比分析，以分析两组患者治疗前后临床症状改善情况。(2)比较分析患者治疗前后血清激素水平：于患者治疗前及治疗2个月后，采集5 mL空腹静脉血，然后进行常规肝素抗凝，抗凝后将其置于5 000 r/min离心机上离心10 min，将血清分离，最后将血清置于冰箱(温度为-80 ℃)中备用。采用放射免疫法检测患者血清FSH、LH、LH/FSH、睾酮(T)、雌二醇(E2)及AMH指标水平。(3)治疗2个月后，定期对两组患者行阴道B超监测，观察记录患者的卵巢体积、优质卵数目、窦卵泡数目。(4)患者结束治疗后，对所有患者进行15个月的随访，记录患者随访期间的排卵率、妊娠率及早孕流产率，并对结果进行比较分析。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后临床症状改善情况比较 治疗前，两组患者临床症状发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的月经稀少、痔疮及多毛等临床症状发生率较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组的发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者治疗前后血清激素水平比较 治疗前，两组患者LH、FSH、LH/FSH、T、E2、AMH指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者LH、LH/FSH、T、AMH指标水平与治疗前相比明显降低，E2、FSH水平较治疗前明显上升(P<0.05)。观察组患者LH、LH/FSH、T、AMH水平明显低于对照组，E2、FSH指标水平高于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后临床症状改善情况比较[n(%)]

注：与组内治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表2 两组患者治疗前后血清激素水平比较

项目nLH/FSH治疗前治疗后tPT(nmol/L)治疗前治疗后tP观察组453.64±0.161.58±0.3217.1440.0003.17±0.872.07±0.485.0830.000对照组453.69±0.172.72±0.625.7940.0003.19±0.862.83±0.533.2260.002t1.4365.6130.0693.423P0.1540.0000.9450.001

项目nE2(pmol/L)治疗前治疗后tPAMH(μgl/L)治疗前治疗后tP观察组4599.22±9.12170.03±8.9137.2550.0001.76±0.170.52±0.019.6720.000对照组45100.03±9.21132.76±9.3116.7660.0001.78±0.180.73±0.157.8040.000t0.41919.4010.1089.370P0.6760.0000.9140.000

2.3两组患者治疗后卵泡相关指标比较 治疗后，观察组患者卵巢体积及窦卵泡个数明显少于对照组，而观察组患者的优势卵泡个数明显多于对照组，组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后卵泡相关指标比较

2.4两组患者治疗后排卵率、妊娠率及早孕流产率比较 治疗结束后，对所有患者进行15个月的随访，每月1次，在本次研究中无一例患者失访。观察组患者的治疗后妊娠率为60.00%，明显高于对照组患者的13.33%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者排卵率及早孕流产率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨 论

AMH是属于转化生长因子β(TGF-β)家族的一种二聚体糖蛋白。国内研究资料显示，TGF-β家族的所有成员对组织的生长及分化均具有明显的调节作用，且AMH在卵泡的发育及成熟过程有着重要作用[5-6]。AMH指标水平较高则会导致机体内卵泡对FSH敏感性的降低，从而导致卵泡的发育出现障碍，卵泡无法成熟，最终引发无排卵。PCOS作为临床上常见的一种妇科疾病，是指由于卵巢增大并含有很多充满液体的小囊，导致患者不能排卵的内分泌疾病[7]。临床资料显示，无排卵是PCOS患者最为显著的特征，而无排卵是导致患者不孕不育的关键因素[8]。因此临床上采取及时、有效的治疗措施对PCOS患者进行治疗是十分重要的。

目前临床上关于PCOS的发病机制尚未明确，但国内外研究资料表明：PCOS患者最为显著的临床特征为患者的内分泌紊乱，且PCOS患者的雄性激素水平及血清AMH指标水平远远高于正常水平[9-10]。由于PCOS患者机体内的雄性激素水平及血清AMH指标水平均较高，导致患者卵泡的成熟过程中容易受到抑制，造成不排卵现象，最终导致患者不育不孕[11]。因此临床上对PCOS患者进行治疗应注重对患者内分泌的调节，以促进患者排卵。

目前，临床上用于治疗PCOS的药物很多，临床常采用的促排卵药物是枸橼酸克罗米芬，但是其在促进排卵的同时容易引发的不良反应较多[12]。二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的有效药物，其主要原理是通过促进患者肠道对葡萄糖的吸收，以减少患者肝糖原异生，同时使得肌肉等外周组织对葡萄糖的应用和吸收能力提高，以改善胰岛素抵抗和降低雄激素水平[13-14]。当患者的高胰岛素抵抗降低后就能引发卵巢及肾上腺细胞色素P450C17a的活性，使患者的内分泌FSH、LH恢复正常，促进患者恢复排卵周期及妊娠，近年来已广泛应用于PCOS患者的治疗[15-16]。本研究观察两组患者治疗前后的血清激素水平及临床症状，结果提示：所有患者治疗后血清LH、FSH、LH/FSH、T、E2、AMH水平及两组患者的月经稀少、痔疮及多毛等临床症状发生率较治疗前均得到了明显改善，且使用二甲双胍联合克罗米芬治疗的患者治疗后血清激素水平及临床症状的改善情况明显优于单独使用克罗米芬治疗的患者。证明二甲双胍联合克罗米芬对PCOS患者进行治疗，可以有效地改善患者临床症状，且还能有效地改善患者的LH、FSH、LH/FSH、T、E2、AMH的水平。

本次研究对比分析所有患者治疗后的卵泡相关指标，结果显示：使用二甲双胍联合克罗米芬治疗的患者卵巢体积为(8.68±2.39) cm3，明显低于单独使用合克罗米芬治疗患者的(14.27±3.28)cm3，使用二甲双胍联合克罗米芬治疗的患者窦卵泡个数为(9.67±2.67)个，明显少于单独使用合克罗米芬治疗患者的(18.23±4.79)个，且使用二甲双胍联合克罗米芬治疗的患者优势卵泡个数为(10.49±1.01)个，明显多于单独使用合克罗米芬治疗患者的(5.19±0.61)个。表明二甲双胍联合克罗米芬可以有效地改善患者的卵泡质量，提高患者的优势卵泡个数。本次研究还观察了两组患者治疗后的妊娠率等情况，结果提示：使用二甲双胍联合克罗米芬治疗的患者妊娠率高达60.00%，明显高于单独使用合克罗米芬治疗患者的13.33%。证明采用二甲双胍联合克罗米芬对PCOS患者进行治疗，可以有效提高患者治疗后的妊娠率。

综上所述，采用二甲双胍联合克罗米芬对PCOS患者进行治疗，对患者的临床症状及激素水平具有明显的改善作用，同时还能明显提高患者的排卵率及妊娠率，还能促进患者卵泡相关指标的恢复，应在临床中进行推广和使用。

[1]朱凌燕，龚甜，刘文淑，等．二甲双胍与复方醋酸环丙孕酮对多囊卵巢综合征患者内分泌,糖及脂代谢的影响研究[J]．中国妇幼保健，2014，29(36)：6013-6014．

[2]姜朵生，张迎春，吴献群，等．针药联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征导致不孕症:随机对照研究[J]．中国针灸，2015，35(2)：114-118．

[3]于亚莉．克罗米芬联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效观察[J]．中国药房，2015，26(29)：4138-4140．

[4]KAHYAOGLU S,YUMUSAK O H,OZYER S,et al.Clomiphene citrate treatment cycle outcomes of polycystic ovary syndrome patients based on basal high sensitive C-Reactive protein levels:a Cross-Sectional study[J].Int J Fertil Steril,2017,10(4):320-326.

[5]江丽，陈勇霞．克罗米芬联合重组人促黄体激素在卵巢储备功能减退患者促排卵治疗中的应用效果[J]．广东医学，2015，36(19)：3050-3052．

[6]刘亚丽，于莎，陈秋菊，等．克罗米芬联合高孕激素促排卵抑制早发LH峰的临床结局研究[J]．生殖与避孕，2016，36(4)：263-269．

[7]BJELICA A,TRNINIC-PJEVIC A,MLADENOVIC-SEGEDI L,et al.Comparison of the efficiency of clomiphene citrate and letrozole in combination with metformin in moderately obese clomiphene citrate -resistant polycystic ovarian syndrome patients[J].Srp Arh Celok Lek,2016,144(3/4):146-150.

[8]徐岚，熊煜．炔雌醇环丙孕酮联合二甲双胍对多囊卵巢综合征患者排卵的影响[J]．中国药房，2016，27(24)：3368-3370．

[9]任春琼，肖涌，李毅，等．二甲双胍对多囊卵巢综合征患者性激素水平,胰岛素抵抗及相关指标的影响[J]．中国药房，2016，27(27)：3791-3794．

[10]REZAI M,JAMSHIDI M,MOHAMMADBEIGI R,et al.Comparing the effect of metformin and acarbose accompanying clomiphene on the successful ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome[J].Glob J Health Sci,2016,8(9):54516-54521.

[11]KARS,SANCHITAS.Clomiphenecitrate,metforminoracombinationofbothasthefirstlineovulationinductiondrugforAsianIndianwomenwithpolycystic

ovarian syndrome:A randomized controlled trial[J].J Hum Reprod Sci,2016,8(4):197-201.

[12]向玉，杨惠林，马英兰，等．调经助育汤治疗多囊卵巢综合征排卵障碍肾虚血瘀证的临床观察[J]．中国实验方剂学杂志，2016，22(22)：170-174．

[13]陈颖,张丹.克罗米芬抵抗和来曲唑无反应的PCOS患者促排卵方案的选择[J].四川大学学报(医学版),2016,47(6):874-877.

[14]MAGED A M,ELSAWAH H,ABDELHAFEZ A,et al.The adjuvant effect of metformin and N-acetylcysteine to clomiphene citrate in induction of ovulation in patients with Polycystic Ovary Syndrome[J].Gynecol Endocrinol,2015,31(8):1-4.

[15]赵菁，肖霞．二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征临床疗效效果观察[J]．山东医药，2016，56(46)：86-88．

[16]邹晖．二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕症的效果[J]．广东医学，2014，35(16)：2614-2616．