丹红注射液对2型糖尿病合并脑梗死病人血管舒张功能及内皮tPA、NO储备释放的影响

糖尿病是临床常见病与多发病，以慢性高血糖为主要临床特征，累及心、脑、血管、肾、周围神经等器官组织，可引起多种并发症[1]。糖尿病合并脑梗死是糖尿病常见脑血管并发症，目前西医治疗主要以降糖、抗凝、神经保护、对症治疗等为主，存在较高复发风险[2]。中医药在治疗糖尿病合并脑梗死方面具有独特疗效，目前针对中医药治疗糖尿病合并脑梗死的临床研究较少。本研究选取2014年5月—2016年5月60例糖尿病合并脑梗死病人为研究对象，采用丹红注射液治疗，探讨丹红注射液对2型糖尿病合并脑梗死病人血管舒张功能及血管内皮指标的影响，以期为临床应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2014年5月—2016年5月60例糖尿病合并脑梗死病人为研究对象。纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]，经诊断确诊为2型糖尿病病人；符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]，经头颅CT等影像学检查确诊为脑梗死的病人；消渴病与缺血性中风诊断参考《消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准》[5]以及《脑梗死和脑出血中西医结合诊断标准》[6]；中医辨证属气虚血瘀证；经医院伦理协会通过，病人或家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并有严重心、肺、肝、肾等器官疾病：1型糖尿病；出血性梗死与脑出血；1个月内严重感染者；相关药物过敏史或禁忌史。

将纳入病人按随机数字表法分为丹红组(n=30)与常规组(n=30)。丹红组男19例，女11例，年龄44岁～76岁(60.24岁±15.75岁)；并发脑梗死病程4 h～69 h(36.46 h±12.43 h)；糖尿病病史4年～17年(10.04年±6.84年)；神经功能缺损评分15分～33分(24.58分±8.13分)。常规组男17例，女13例；年龄42岁～75岁(58.49岁±16.41岁)；并发脑梗死病程4 h～66 h(35.23 h±30.75 h)；糖尿病病史3年～15年(9.11年±5.84年)；神经功能缺损评分16分～34分(25.27分±8.82分)。两组性别、年龄、并发脑梗死病程、糖尿病病史、神经功能缺损评分等基线资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 常规组给予饮食指导、血糖调节、控制血压、降低血脂、溶栓治疗、抗血小板聚集、降低颅内压、神经保护剂、预防感染、维持水电解质平衡等常规治疗。丹红组在常规治疗基础上给予丹红注射液(国药准字Z20026866生产，菏泽步长制药有限公司)30 mL加注入生理盐水250 mL，静脉滴注，1次/日，疗程为2周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评价 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[7]。临床痊愈：临床症状基本消失，NIHSS评分减少>90%；显效：临床症状显著改善，NIHSS评分减少46%～90%；有效：临床症状有所好转，NIHSS评分减少18%～45%；无效：临床症状无明显改善甚至恶化，证候积分减少<18%。

1.3.2 凝血功能指标 采用血凝仪(天津美德太平洋科技有限公司生产，型号TS4000型)测定治疗前后凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)水平。

1.3.3 血管舒张功能 血管舒张功能计算评估方法参考相关文献，采用超声诊断仪(荷兰Philip公司生产，型号IU22)扫描肱动脉，测量肱动脉前后内膜距离，计算肱动脉内径，评估血管内皮依赖性舒张功能与血管内皮非依赖性舒张功能。采用反应性充血诱导法测定内皮依赖性舒张功能，病人在测定肱动脉内径基础值后，将血压计袖带置于肘下，充气加压至250 mmHg，5 min后迅速放气增加血流量，60 s后测定放气减压后肱动脉内径，内皮依赖性舒张=(放气减压后肱动脉内径-基础肱动脉内径)/基础肱动脉内径×100%。采用硝酸甘油测定内皮非依赖性舒张功能，病人休息15 min后舌下含服硝酸甘油片(国药准字H22021894，长春益肾康生物制药有限公司)0.5 mg，5 min后测定含药后肱动脉内径，内皮非依赖性舒张=(含药后肱动脉内径-基础肱动脉内径)基础肱动脉内径×100%。

1.3.4 血管内皮指标 采用特异性放射免疫分析法测定治疗前后内皮素-1(ET-1)水平，采用静脉闭塞试验测定治疗前后内皮组织纤溶酶原激活物(tPA)、一氧化氮(NO)储备释放。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 丹红组治疗总有效率显著高于常规组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组凝血指标比较 两组治疗前PT、APTT、FIB、D-D比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后PT、APTT、FIB、D-D与治疗前比较有统计学意义(P<0.05)。丹红组治疗后PT、APTT显著高于常规组(P<0.05)，FIB、D-D显著低于常规组(P<0.05)。详见表2。

组别n时间PT(s)APTT(s)FIB(g/L)D⁃D(mg/L)丹红组30治疗前10．22±1．2928．45±3．233．82±1．360．91±0．55治疗后 14．28±1．711)2) 35．19±2．741)2) 2．85±0．751)2) 0．45±0．281)2)常规组30治疗前10．14±1．0527．67±2．843．96±1．210．98±0．47治疗后12．37±2．351)31．36±3．491)3．11±0．921)0．76±0．421) 与本组治疗前比较，1)P<0．05；与常规组治疗后比较，2)P<0．05。

2.3 两组血管舒张功能比较 两组治疗前基础肱动脉内径、内皮依赖性舒张、内皮非依赖性舒张比较差异无统计学意义(P>0.05)。常规组治疗前后基础肱动脉内径、内皮依赖性舒张、内皮非依赖性舒张比较差异无统计学意义(P>0.05)。丹红组治疗前后基础肱动脉内径比较差异无统计学意义(P>0.05)；丹红组治疗后内皮依赖性舒张、内皮非依赖性舒张较治疗前显著提高(P<0.05)。丹红组治疗后基础肱动脉内径与常规组比较差异无统计学意义(P>0.05)，内皮依赖性舒张、内皮非依赖性舒张显著高于常规组(P<0.05)。详见表3。

组别n时间基础肱动脉内径(cm)内皮依赖性舒张(%)内皮非依赖性舒张(%)丹红组30治疗前3．94±0．778．82±3．6911．34±6．38治疗后3．86±0．69 10．97±2．521)2) 13．47±6．191)2)常规组30治疗前4．02±0．528．64±3．7311．17±6．05治疗后3．92±0．619．31±3．3412．23±5．74 与本组治疗前比较，1)P<0．05；与常规组治疗后比较，2)P<0．05。

2.4 两组血管内皮指标比较 两组治疗前ET-1、内皮tPA、NO储备释放比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后ET-1、内皮tPA、NO储备释放比较有统计学意义(P<0.05)。丹红组治疗后ET-1显著低于常规组(P<0.05)，内皮tPA、NO储备释放显著高于常规组(P<0.05)。详见表4。

组别n时间ET⁃1(ng/L)内皮tPA(%)NO储备释放(%)丹红组30治疗前73．26±8．24106．65±28．366．47±2．49治疗后 46．29±8．941)2) 174．46±36．791)2) 9．65±2．721)2)常规组30治疗前74．31±9．26 103．82±30．856．25±3．14治疗后58．72±6．331)138．06±29．541)8．22±2．861) 与本组治疗前比较，1)P<0．05；与常规组治疗后比较，2)P<0．05。

3 讨 论

脑梗死是糖尿病常见脑血管并发症，具有较高致残率与致死率，对病人生命与健康造成严重威胁[8]。糖尿病合并脑梗死属中医消渴病中风范畴，病人消渴病日久，损伤脾胃津液，脾失健运，聚湿生痰，痰浊内阻，血行不畅，神机不利，引发中风。瘀血阻滞是消渴病中风关键病机，因此在治疗中应注重活血化瘀，通脉舒络。丹红注射液是丹参、红花根据科学配方提取而成的复方制剂，丹参味苦，微寒，无毒，入心、肝经，可补心定志、安神宁心、活血散瘀、通心包络。丹参含有丹参酮、丹参内酯、丹参酸等成分，可以保护血管内皮细胞，抑制血小板聚集，增加局部组织微循环的血液灌流，延缓动脉粥样硬化，减轻脑缺血再灌注损伤[9]。红花味辛，性温，无毒，入心、肝经，可活血通经、散瘀止痛。红花含有红花甙、新红花甙、红花黄色素、黄酮醇类化合物等成分，可以扩张冠脉，增加冠脉血流量，抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，改善微循环障碍，缓解组织缺血缺氧[10]。

糖尿病病人长期处于糖脂代谢紊乱，凝血因子活性增加，血液黏滞度上升，血流滞缓，加速动脉粥样硬化，易导致管腔狭窄甚至闭塞，诱发脑梗死[11]。糖尿病合并脑梗死病人凝血机制障碍在凝血功能指标上呈现为APTT、PT时间缩短，FIB含量提高。D-D是特异性纤溶过程标志物，D-D水平上升提示纤溶亢进，机体处于高凝血状态，易于血栓形成。本研究显示，在给予丹红注射液治疗2周后APTT、PT延长，FIB、D-D水平显著降低，提示丹红注射液可以抑制血小板聚集，促进血栓溶解，防止脑梗死范围扩大。相关研究显示，糖尿病合并脑梗死病人血液处于高凝状态，存在微循环障碍，丹红注射液可以改善红细胞变形能力，扩张血管，加快血液流速，降低FIB与D-D水平[12]。

血管内皮功能障碍是糖尿病重要病理特征，也是动脉粥样硬化形成早期表现，在脑梗死等血管病变中起着重要作用[13]。长时间糖脂代谢紊乱造成血管形态结构改善，加速动脉内皮细胞凋亡，血管内皮舒张功能减弱，血小板易附着血管壁形成血栓。内皮tPA是纤溶系统关键物质，由血管内皮细胞合成、贮存，并不断释放进入血液，对纤维蛋白有高度亲和力，内皮tPA降低提示纤溶活性降低。NO是一种活性氮介质，参与脑血管张力调节，对脑血管及神经细胞有重要作用。NO储备释放减少提示血管舒张收缩能力下降，血液有形成分易于附着形成血栓。ET-1是内源性血管收缩物质，与脑水肿发生存在密切联系。脑梗死病人血管内皮损伤，促进ET-1分泌，造成血管产生强烈持久收缩，加剧缺血缺氧组织损伤。本研究显示，丹红组治疗后ET-1降低，内皮tPA、NO储备释放提高，内皮舒张功能改善，表明丹红注射液可以通过调节血管内皮细胞生成与NO储备释放，抑制ET-1释放，改善血管舒张功能，促进脑部血液循环，改善受损内皮细胞，加快神经功能恢复。

丹红注射液可以抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，增强血管舒张功能，减轻血管病变，促进糖尿病合并脑梗死病人受损神经功能恢复。

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