支架在胰腺疾病治疗中的临床研究进展

何林 王丹 胡良皞 李兆申

慢性胰腺炎、胰腺癌、自身免疫性胰腺炎等多种胰腺疾病常导致胰管狭窄，引发胰液引流受阻、胰管高压，造成患者腹痛反复发作，加重病情发展。自1983年Seigel等[1]首次应用胰管支架治疗胰腺疾病以来，内镜下逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)置入胰管支架已成为临床治疗胰管狭窄的重要方式之一。近年来随着生物材料的发展及治疗理念的进步，胰管支架的种类不断增加、临床应用逐渐拓宽，而支架使用中的相关问题也不断出现。本文将总结近年来胰管支架的国内外研究现状，对其分类、临床应用及相关并发症做一文献综述。

一、胰管支架的分类及临床应用

根据材料不同，胰管支架可分为塑料支架、自膨式金属支架(self-expandable metal stent，SEMS)、生物可降解支架(biodegradable stent，BDS)以及放射性粒子支架，其中塑料支架的临床应用最广。

1．塑料支架：由聚乙烯、聚氨酯或聚四氟乙烯制成[2]，可分为直线型，双猪尾型和单猪尾型，大小从3F到11.5F不等，临床以5F和7F使用最多。

美国消化内镜协会(American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)与欧洲消化内镜协会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)指南中均推荐内镜下置入单根10F塑料支架治疗慢性胰腺炎所致主胰管狭窄。对于单根支架治疗12个月后主胰管仍持续狭窄的患者，ESGE认为可以尝试多根并排支架同时置入[3-4]。Costamagna等[5]首次报道了多根塑料胰管支架治疗胰管狭窄。该研究共纳入19例置入单根胰管支架治疗胰管狭窄无效的患者，平均每名患者置入了3根塑料支架，其中有一例患者置入6根支架(主副胰管各3根)，支架的大小和长度分别在8.5F～11.5F和4～7 cm不等。支架置入后所有患者的症状均缓解并于6～12个月后拔除支架。在38个月的随访中，84%的患者无症状复发。该研究认为多根支架的置入不仅减少了支架重复更换的次数，也缩短了支架的体内留置时间。在胰液引流方面，研究者认为支架与支架之间的间隙能增加引流效率，从而避免因支架阻塞导致症状的复发。但另一方面，内镜下多根支架的置入其操作难度是内镜医师需要考虑的问题。目前多根胰管支架置入的研究较少，并且单个大口径支架与多个并排支架之间的对比也缺乏相关研究。

此外，塑料支架还可用于预防ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)。在一项纳入201例患者的多中心、随机对照试验中，预防性胰管支架(pro-phylactic pancreatic stents，PPSs)置入相比未置入支架可使PEP的发生率显著降低(3.2%vs13.6%，P=0.019)[6]。ESGE指南推荐在高危患者(如：女性、既往胰腺炎病史等)中使用5F塑料支架预防PEP[7]。另外，一项纳入561例高危患者的荟萃分析表明，5F无侧翼单猪尾支架与5F带侧翼直支架在预防PEP方面无明显差异[8]。针对支架留置时间的问题，有研究显示预防性支架的早期脱落(不超过72 h)是PEP的一项高危因素[9]。Conigliaro等[10]研究认为ERCP术后支架至少需要留置24 h，若在ERCP操作期间插入支架而术后拔除则对预防PEP无明显作用。

2．自膨式金属支架：由镍钛合金或不锈钢制成。与不锈钢相比，镍钛更灵活，但射线穿透率高，因此金或铂等不穿透射线的标志物被添加到支架上便于在透视引导下准确定位支架。目前可用的SEMS的直径和长度范围分别是6～10 mm和4～10 cm。根据支架表面材料可分为无覆膜型与覆膜型。全覆膜自膨式金属支架(fully covered self-expandable metal stent，FCSEMS)表面有一层由硅树脂、聚氨酯或聚四氟乙烯制成的膜[11]。

因无覆膜型金属支架内可发生上皮增生，增加了支架阻塞及拔除的风险，故不推荐用于胰管良性狭窄的治疗[12]。针对这一问题，Park和Kim[11]设计了FCSEMS并在纳入的13例胰管狭窄患者中置入该支架，2个月后予以拔除，结果显示胰管狭窄均可有效改善，FCSEMS的覆膜可有效防止组织向支架内生长。但其中有5例患者发生支架移位，其中1例近端移位，4例远端移位。

针对FCSEMS移位的问题，Moon等[13]设计了新型的FCSEMS，该支架由镍钛合金制成，两端覆有硅胶、呈喇叭口型，支架中段表面覆有聚四氟乙烯膜，内部呈网栅结构。该研究纳入的32例胰管狭窄患者均成功置入该支架并获得疼痛的缓解，3个月后复查未见支架移位并全部顺利取出，其中16%的患者存在局部胰管狭窄。支架拔出后5个月内有3例患者出现再狭窄及腹痛等症状。目前该支架的临床运用尚需进一步大样本的研究。

3．生物可降解支架：该支架由聚-L-乳酸，聚卡普隆或聚对二氧环己酮等可降解材料制成，在支架的两端有不透射线的标记物用于ERCP术中引导及定位。支架置入胰管后分解为乳酸并通过Kreb′s循环转化成水和二氧化碳，导致完全降解，同时降解速率较慢的特点符合临床治疗的要求。该支架因无需二次内镜下取出的优势而备受关注[14-15]。

Parviainen等[16]曾将螺旋形生物可降解支架应用于2例胰十二指肠切除患者术后胰空肠吻合口引流，支架分别在8周和12周完全降解。近期，Cahen等[17]报道了一项纳入19例经塑料支架扩张狭窄胰管至少6个月失败的患者，研究结果显示所有患者均成功置入了直径6 mm、长度3～4 cm的生物可降解胰管支架并且支架均在3～6个月内降解。随访12个月后，10例(52%)患者无需进一步胰管引流。该研究验证了生物可降解支架的安全性和可行性，但临床疗效仍需进一步提高。目前生物降解支架未广泛应用于临床，但因其本身有良好的特性，临床前景十分可观。

4．放射性粒子支架：目前对于放射性粒子支架的安全性和有效性研究较少，主要研究对象为无手术切除指征的胰腺癌患者。该支架由高分子聚氨酯制成，可减少对γ射线屏蔽作用而不影响放疗效果。辐射窗口设计在支架的侧壁上，辐射范围为距放射性粒子轴心5 mm的区域。放射性粒子的数量和位置均由计算机处理系统(北京科林中原子能研究院；YZB / 1466-70-2004)设计，针对不同的个体，通过改变粒子的数量、辐射剂量及粒子间的距离来产生不同放射性的支架[18]。

Liu等[18-19]在胰腺癌的动物试验明确该支架安全性后又进一步应用于临床试验，纳入的11例患者(其中6人为胰头癌)中共成功放置了16枚放射性支架(含胆管支架和胰管支架)，其中2例同时放了胆总管和胰管支架,胰管支架分别为8.5F、8F，长度9 cm、6 cm。根据疾病分期，所有患者均观察了至少2个月，中位生存期为150 d，未报道支架移位或粒子脱离等情况。随访发现放射性粒子支架在所有患者中都是可耐受的，无明显操作相关的并发症。尽管存在病例数少、未设置对照组等不足，但该报道证明了放射性粒子支架在临床试验中的有效性和安全性，具有开创意义。

二、胰管植入相关并发症

1．胰管损伤：胰管支架对于胰管可能造成潜在性的损伤。有研究表明，胰管支架置入后72%的术前胰管正常患者出现了新发的胰管异常，以传统的5F和7F支架最突出[20]。该研究认为将支架强行推入胰管深处或胰管支架被拉直、移位以及推挤胰管壁和出口侧分支胰管时极易造成胰管损伤甚至穿孔。另有一项纳入479例患者的回顾性研究中有3例患者发生胰管穿孔，胰管支架置入后24%的患者发生胰管形态学改变，其中新发改变占85%[21]。

2．支架拔出后胰腺炎：PPSs置入可降低PEP的发生，但清除PPSs的风险未知。一项回顾性研究纳入230例置入PPSs后支架未自行脱落的患者，所有患者均通过内镜下拔出支架且不进行造影及其他有创操作，结果发现有7例(3%)发生急性胰腺炎，其中2例为轻度，5例为中度胰腺炎。经统计，PPSs拔除后发生急性胰腺炎的危险因素包括5F支架(P=0.001)、带侧翼支架(P<0.01)及初次行ERCP患者(P<0.01)[22]。

3．支架移位：有研究报道，支架向胰尾部移位的发生率为5.2%，通常向胰头部移位的支架因脱落进入十二指肠而较少报道有损害，而向胰尾部移位的支架可导致胰管损伤甚至胰腺炎[23]。2014年日本肝胆胰外科协会将胰管支架的移位分为如下四型：A型：支架在正常无狭窄的主胰管内；B型：支架在主胰管内并越过狭窄处；C型：支架位于主胰管内并超过狭窄处；D型：支架位于分支胰管内。移位支架的取出方式有：(1)间接法：以扩张充气球囊的方式间接取出支架；(2)直接法：运用不同的设备(钳夹器、网篮、圈套器等)直接取出支架；(3)导丝引导法：将导丝插入支架腔内后在导丝引导下再从支架的末端取出支架[24]。该协会明确了不同类型移位支架应采取的不同处置方式和步骤，同时建议在拔出支架后常规放置鼻胰管引流以及预防性运用抗生素防止感染所致重症胰腺炎。

4．菌群易位： Harsch等[25]将取出的胰管支架行微生物学检查，结果显示有放线菌、产酸克雷伯氏菌和厌氧型及腐生型革兰阳性细菌的混合定植。研究人员推测胰管支架治疗可能引起原本定植在消化道内的放线菌属侵入已经被慢性炎症损害的胰腺实质，随后发生典型的浸润性生长并可能通过血液或胆管向肝脏入侵。

三、小结展望

胰管支架创伤小、并发症发生率低，在多种胰腺疾病的临床治疗中都具有显著的疗效。当前塑料支架的应用更加精细化，新型材料的支架也层出不穷，但仍有许多问题仍需进一步明确，如支架体内留置及拔除的时机选择、如何减免相关并发症等等。期待未来能够在改进操作技术、开发新型材料以及减免并发症方面有更多的研究以进一步拓宽胰管支架的临床应用。

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