原发性胆汁性胆管炎的中医证候分析

郝娟 周扬 邢枫 朱春雾 陶艳艳 刘成海

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种慢性自身免疫性肝病，病理特征为进行性非化脓性小胆管炎，最终引起胆汁淤积性肝硬化或肝衰竭[1]。熊去氧胆酸(ursodesoxycholic acid，UDCA)为治疗PBC的一线药物，但研究显示UDCA对PBC患者的全因死亡率、肝移植需求、瘙痒或疲劳的改善没有显著益处[2-3]。多项研究显示中医药联合UDCA治疗PBC患者较单用UDCA具有更好的疗效[4-5]。然而，中医学理论中无PBC病名，中医证候辨证存在较大难度。基于PBC临床特征和发展史，将其归属于“虚劳”“胁痛”“黄疸”“积聚”“鼓胀”“腹胀”和“血证”等范畴。目前，PBC的中医证型尚未达成共识，各家众说纷纭，这与采用不同的中医辨证方法、样本量偏少和临床经验密切相关。因此需要通过客观化、规范化病证结合的方法来寻求“证”的共性和个性特点[6]。本研究共采集329例PBC患者中医症状信息，排除人为主观因素，使用快速聚类法判别PBC的中医证型。

1 对象与方法

1.1 对象

329例PBC患者来源于2008年4月至2016年11月上海中医药大学附属曙光医院、上海交通大学附属仁济医院、复旦大学附属中山医院和上海市普陀区中心医院肝病科；男性37例，女性292例，男：女为1∶7.89；平均年龄(57.26±10.77)岁；病程0～20年，中位数为2年。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：符合以下3条标准中的2条即可诊断为PBC：(1)存在胆汁淤积的生化学表现，如碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平升高；(2)血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)或M2亚型阳性；(3)肝脏组织病理学符合PBC[7-8]。

中医证候判别标准：参照《中医诊断学》[9]，采用气血津液辨证和脏腑辨证，中医证型分为以下8种：(1)肝肾阴虚证：腰酸腿软，胁肋部隐痛不适，劳累后加重，头晕、两眼昏花，双眼干涩，口干咽燥，五心烦热，伴有耳鸣或耳聋，小便短赤，大便秘结，舌质红，苔少，脉细数。(2)脾气亏虚证：食少纳呆，体倦乏力，面色萎黄，神疲懒言，口淡不渴，食后腹胀，腹痛绵绵，恶心呕吐、脘闷、肠鸣，全身浮肿或下肢水肿，大便异常，舌质淡，舌体胖或有齿印，苔薄白，脉细弱。(3)肝血虚证：头晕，面色不华，两目干涩，视物模糊，胁肋部疼痛或不适，肢体麻木，筋脉拘急，妇女月经不调甚则闭经，舌质淡红，脉细涩。(4)肝气郁结证：胁肋胀痛或窜痛，急躁易怒，喜太息，纳差或食后胃脘胀满，口干口苦，或咽部有异物感，乳房胀痛或结块，便溏，舌苔白或薄黄，舌质红，脉弦。(5)气虚血瘀证：神倦乏力，气短懒言，面色晦暗，口唇紫褐，头颈部、胸腹部可见红点赤缕，胁痛如刺，痛处不够，腹大坚满，按之硬，腹壁青筋显露，大便颜色发黑，舌质紫黯，或带有瘀斑瘀点，舌下静脉曲张，脉细涩。(6)气阴两虚证：乏力，气短，口唇爪甲色淡，头晕，口干咽燥，纳差，腹胀，双侧下肢轻度水肿，便秘，舌淡红少苔，脉沉无力。(7)肝郁脾虚证：急躁易怒，善太息，体倦乏力，头身困重，腹胀，纳差，大便稀溏或干结，舌淡胖，边有齿痕，苔白滑或白腻，脉弦缓。(8)肝胆湿热证：巩膜、皮肤黄染，颜色鲜明，胁肋部灼热疼痛，脘腹胀闷，纳差，恶心呕吐，口干，口苦，口臭，小便黄赤或伴有疼痛，便秘或黏腻不爽，舌质红，苔黄腻。

1.3 纳入标准

凡符合PBC西医诊断标准，年龄18～80岁，性别不限，自愿参与本临床调查研究者。

1.4 排除标准

合并有严重的心、脑、肺、肾、内分泌和血液系统原发疾病者；合并有HCV、HDV和HIV感染的肝病者；精神病患者。

1.5 肝功能指标

反映肝细胞损伤、合成和代谢功能的指标：谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、ALP、总胆汁酸(total bile acid，TBA)和总胆红素(total bilirubin，TBIL)。

1.6 病理分期、临床分期和超声评分

肝活检是诊断和评估病情的金标准，PBC病理分期参照Ludwig标准分为：Ⅰ期胆管炎期，Ⅱ期汇管区周围炎期，Ⅲ期进行性纤维化期，Ⅳ期肝硬化期[10]。本研究收集的329例PBC患者中有80例进行了肝活检，观察中医证型在各病理分期中的分布情况。

临床分期为评价病情阶段的无创方法，包括：(1)临床前期：表现为AMA阳性、肝功能正常和肝活检符合PBC特点；(2)无症状期：确诊为PBC但尚未出现任何临床不适症状；(3)症状期：确诊为PBC且伴有明显的乏力、皮肤瘙痒等不适；(4)肝功能不全期：疾病进展到晚期，血清TBIL进行性升高，或合并消化道出血、腹水和肝性脑病等[11]。临床分期为一种简单的分期方法，观察329例PBC患者的中医证型在各临床分期中的分布情况。

超声检查是临床常用且容易接受和操作的检查方法，可直观评价肝脏的形态学改变，一定程度上反映病情轻重程度。本研究对329例PBC患者的超声检查进行量化，依据肝脏形态、血管走向和实质回声等情况进行定量，分值越高说明肝脏形态改变越重，具体分述如下：0分为肝脏表面光滑，边缘锐，实质回声正常、分布均匀，肝内血管走向清晰；1分为肝表面光滑，边缘锐，实质回声稍增粗、分布尚均匀，肝内血管走向清晰；2分为肝表面欠光滑，边缘稍钝，实质回声增粗、分布不均匀，肝内血管走向尚清晰；3分为肝表面粗糙、不规则，边缘钝，实质回声增密增粗、分布不均匀，肝内血管走向模糊；4分为肝表面凹凸不平，边缘钝，实质回声增密增粗、分布呈结节状，肝内血管走向紊乱。观察中医证型与疾病阶段之间的关系以及中医证型在不同超声评分中的分布情况。

1.7 制定临床调查表和数据处理

参照PBC中医证型文献制定临床流行病学调查表，包括乏力、皮肤瘙痒、两目干涩、视物模糊、抑郁、烦躁易怒、失眠、耳鸣、口干、口苦、口臭、恶心、嗳气、腹胀、肝区不适、纳差、畏寒、肢体困重、腰酸脚软、手足烦热、尿黄、便秘、便溏、自汗、盗汗、下肢水肿、面色晦暗、目黄、身黄、蜘蛛痣、肝掌、舌淡红、舌红、舌紫黯、舌体瘦、舌体胖、舌体齿痕、苔质薄、苔质厚、苔质腻、苔质类剥、苔质无苔、苔白、苔稍黄、苔黄等45项症状和体征，以及肝功能指标、临床分期、病理分期和超声评分情况。将中医症状变量按无、轻度、中度和重度分为4个等级，分别赋值为0、1、2和3分，舌象变量分为无和有，分别赋值为0和1分；面对面采集并双人核查录入Excel表，创建独立的数据库。采用快速聚类法(也称K-means聚类法)对中医变量进行聚类分析，依据各变量均值和中医证候判别标准鉴定证型。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 聚类分析及中医证型判别

我们进行了3、4、5、6、7、8、9、10、11、12类聚类分析，聚为8类时症状变量分散性较好。依据中医证候判别标准鉴定证候类型，结果分出8种类别：脾气亏虚证100例(30.40%)、肝肾阴虚证95例(28.88%)、肝血虚证48例(14.59%)、肝气郁结证46例(13.98%)、气虚血瘀证17例(5.17%)、气阴两虚证11例(3.34%)、肝郁脾虚证10例(3.04%)和肝胆湿热证2例(0.61%)。见表1。

2.2 中医证型与临床分期之间的关系

329例PBC患者的临床分期情况：临床前期10例(3.04%)、无症状期16例(4.86%)、症状期253例(76.90%)，肝功能不全期50例(15.20%)。通过中医证型在各临床分期中的分布频数观察到脾气亏虚证贯穿于临床各期；此外，肝血虚证在临床前期和无症状期多见，肝肾阴虚证在症状期多见，肝血虚证在肝功能不全期多见，以上结果提示气虚为PBC的基本病机，阴虚和血虚为主要病机。见表2。

2.3 中医证型与超声评分之间的关系

329例PBC患者超声评分情况：0分15例(4.56%)，1分56例(17.02%)，2分70例(21.28%)，3分90例(27.36%)，4分98例(29.79%)。通过中医证型在不同超声评分中的分布频数观察到肝气郁结证在超声评分低(0～1分)时多见，脾气亏虚证和肝肾阴虚证在超声评分高(2～4分)时以多见。以上结果提示肝脏形态改变轻时以气滞为主要病机，肝脏形态改变严重时以气虚和阴虚为主要病机。见表3。

表1 中医症状变量均值及中医证候判别(%)

表2 中医证型在临床各期的分布频数(例)

表3 中医证型在各超声评分的分布频数(例)

2.4 中医证型与病理分期之间的关系

80例肝活检PBC患者的病理分期情况：Ⅰ期15例(18.75%)，Ⅱ期13例(16.25%)，Ⅲ期29例(36.25%)，Ⅳ期23例(28.75%)。通过中医证型在不同病理分期中的分布频次观察到脾气亏虚证贯穿于各病理分期；此外，肝气郁结证在Ⅰ期和Ⅱ期多见，肝肾阴虚证在Ⅲ期多见，肝血虚证在Ⅳ期多见。以上结果提示气虚为PBC的基本病机，气滞为疾病早期的主要病机，阴虚和血虚为进展期的主要病机。见表4。

表4 中医证型在各病理分期的分布频数(例)

2.5 中医证型与肝功能指标之间的关系

因肝胆湿热证病例数偏少，无法进行统计学分析，不纳入肝功能指标比较分析。其他证型的ALT、AST、ALB、ALP、TBIL和TBA水平不符合正态分布，采用P50(P25，P75)四分位数表示，比较采用Kruskal-Wallis H检验。不同中医证型ALT、AST、ALP和TBA水平比较无统计学差异(P>0.05)，提示中医证型对上述指标的影响并不明显；不同中医证型ALB和TBIL水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示中医证型对肝脏合成白蛋白功能和胆红素代谢作用的影响显著不同。见表5。

3 讨论

“证”是中医学理论的灵魂，“辨证论治”是中医学的精髓之一，临床常用的辨证方法有气血津液辨证、六经辨证、脏腑辨证、卫气营血辨证及八纲辨证等。因临床医师经验和方法不同，中医辨证结果复杂多样。

目前，PBC中医证型尚未达成统一认识。刘文莉[12]用脏腑辨证法认为PBC患者的中医证型以脾脏证型为主，其次是肝脏证型，最后是肾脏证型。李娜[13]用证素方法分析PBC的中医证候类型，结果表明脾气虚、肝血虚、脾肾阳虚、脾血虚、肝郁脾虚、肝胃阴虚和肝肾阴虚等为主要证型。杨将领等[14]采用气血津液辨证和脏腑辨证相结合方法将PBC患者分为肝郁脾虚、肝肾亏虚和湿滞血瘀证。程良斌等[15]将PBC分为肝郁脾虚型、湿热蕴结型、湿滞血瘀型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型和脾阳不振型。董振华认为PBC随着病情进展可分为脾胃气虚证、肝郁脾虚证、湿热蕴结证、气阴两虚证和肝肾阴虚证[16]。可见，采用不同的辨证方法，PBC的中医证型也各不相同。

表5 不同中医证型肝功能指标的比较[P50(P25，P75)]

本研究通过快速聚类法对329例PBC患者45项中医症状信息进行聚类分析，结果共分出8种证型，包括肝肾阴虚证、脾气亏虚证、肝郁脾虚证、肝血虚证、气阴两虚证、气虚血瘀证、肝气郁结证和肝胆湿热证，以脾气亏虚证最多见，肝肾阴虚证及肝血虚证次之。此外，通过临床分期、超声评分、病理分期和肝功能指标多个方面对中医证型的分布进行分析，结果表明PBC的中医证型分布与病情阶段有密切关系。概括而言，脾气亏虚证贯穿于整个疾病过程中，另外，疾病的早期阶段以肝气郁结证多见，中晚期肝肾阴虚证和肝血虚证多见。可见，气虚为基本病机，气滞、阴虚和血虚为重要病机。

总之，PBC的中医证型以脾气亏虚证、肝肾阴虚证和肝血虚证多见，主要病位在肝、脾、肾，病理因素以气虚、阴虚、血虚和气滞为主。

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