化瘀软坚汤联合替诺福韦治疗慢性乙肝肝纤维化63例

刘兴 侯云霞 张红艳

乙型肝炎由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引发，中国感染率约为7.18%。因其发病隐匿，无明显症状，患者获得明确诊断时往往已发生不同程度的肝纤维化，如不及早给予治疗，HBV持续在体内复制，将导致肝硬化和肝癌等严重不良事件，给患者及家庭带来巨大负担[1]。迄今，临床上从两个方面开展治疗，一是必要的对症支持；二是抑制HBV病毒复制及抗纤维化。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效抑制乙肝病毒复制，稳定病情，疗效显著；此外，替诺福韦有一定的肝脏保护作用，且耐药性低，可以作为可靠药物用来治疗乙肝[2]。虽然化学药物疗效显著，但仍然不能根治乙肝，且有不同程度的耐药性，并可引发药物并发症，所以临床对于乙肝的治疗方案仍需完善[3]。中医学整体观念及辨证论治的基本思想对疾病的治疗具有“多靶点”和“标本兼治”的独特优势。肝纤维化属于中医学“癥积”的范畴，以“血瘀痰结”为关键病机，治宜活血化瘀、利湿化痰[4]。本研究采用化瘀软坚汤联合替诺福韦治疗慢性乙肝肝纤维化患者63例，疗效显著，总结如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取宝鸡市中医医院2014年3月～2015年9月收治的慢性乙型肝炎患者126例为研究对象；其中男86例，女40例；年龄33～51岁，平均(43.5±3.51)岁。患者均自愿签署知情同意书，且本研究经本院伦理委员会批准。采用随机数字表将所有患者分为两组，各组63例，两组年龄、性别、病程、基因分型、病毒载量、肝功能等一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，可以进行比较。

1.2 诊断标准

符合2008版《乙型肝炎防治指南》中乙肝的诊断标准，且经血清学和影像学确诊，亦符合《中药新药临床研究指导原则》中医诊断标准。

1.3 筛选标准

纳入标准：(1)年龄18～60岁；(2)病毒载量：HBeAg阳性者HBV-DNA>2×104IU/mL，HBeAg阴性者HBV-DNA>2×103IU/mL；(3)半年以内无抗病毒药物及免疫调节剂治疗史。

排除标准：(1)失代偿性肝硬化；(2)合并有其他类型肝炎；(3)情志类疾病；(4)甲状腺疾病；(5)免疫性疾病；(6)肿瘤或癌症；(7)酒精或药物成瘾。

1.4 治疗方法

两组患者均给予替诺福韦[商品名：韦瑞德；生产厂家：葛兰素史克(天津)有限公司；进口药品注册证号：H20130689]，口服，300 mg/d。观察组在替诺福韦的基础上给予化瘀软坚汤治疗，处方：蒲公英18 g、虎杖18 g、当归12 g、丹参12 g、桃仁12 g、黄芪6 g、白芍6 g、白术6 g、鳖甲3 g、水蛭3 g。加入1000 mL水煎煮至500 mL，再加入800 mL，煎煮至500 mL，取汁400 mL，分早、晚2次口服，每次200 mL。两组疗程均为48周，48周为1疗程，治疗1疗程后停药观察24周，复发患者再行治疗。

1.5 观察指标

1.5.1 肝功能 分别于治疗前和治疗48周抽取患者空腹肘静脉血，分离血清，采用全自动生化分析仪和ELISA试剂盒检测谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、和总胆红素(total bilirubin,TBIL)水平，试剂盒由波音特生物科技有限公司提供。

1.5.2 肝纤维化 分别于治疗前和治疗48周抽取患者空腹肘静脉血，分离血清，采用全自动生化分析仪检测透明质酸(hyaluronic acid，HV)、III型前胶原肽(precollagen III peptide，PCⅢ)、IV型胶原(collagen IV，IVC)及层黏连蛋白(laminin，LN)水平。HV试剂盒(双抗体夹心法)、IVC试剂盒(化学发光法)由上海信裕生物科技有限公司提供，PCⅢ试剂盒与LN试剂盒(双抗体夹心法)由上海谷研生物科技有限公司提供。

1.5.3 HBV-DNA转阴率 分别于治疗前和治疗48周抽取患者空腹肘静脉血，分离血清，采用实时定量PCR仪(Applied BiosystemsTM)和HBV-DNA定量试剂盒(上海罗氏公司)检测病毒载量；HBV-DNA转阴率=(HBV-DNA低于1000 IU/mL的患者数量/该组患者数量)×100%。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 肝功能

治疗前，两组患者的肝功能指标无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者的血清ALT、AST及TBIL水平均有所降低，且观察组低于对照组，组内差异与组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者肝功能指标对比

注： 与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05。

2.2 肝纤维化

治疗前，两组患者的肝纤维化指标无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者的血清HV、PCⅢ、IVC及LN水平均有所降低，且观察组低于对照组，组内差异与组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清肝纤维化指标对比

注： 与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05。

2.3 HBV-DNA转阴率

治疗48周，观察组HBV-DNA转阴率为90.4%(57/63)，明显高于对照组的76.2%(48/63)，差异有统计学意义(χ2=4.629，P=0.031)。

3 讨论

慢性乙型肝炎由HBV感染所致，研究显示，临床约30%的肝硬化患者的发病诱因为HBV，在中国更是达到60%。病毒在肝脏细胞中优先复制导致持续性感染，启动自身免疫应答，对肝脏细胞造成实质性损伤是该病的重要病理机制之一。研究表明[5]，随着发病时间的延长，患者发生肝硬化、肝癌乃至肝衰竭的风险会越来越高，而肝纤维化是肝损伤恶化为肝硬化的必经阶段。因此，在临床治疗方面除了清除HBV-DNA、获得持续病毒学应答之外，还应该改善肝脏组织学病理损伤，防止病情的后续进展和持续恶化。

替诺福韦是一种新型的核苷酸类抗病毒药物，研究显示，替诺福韦对多种病毒均有抗性。其抗病毒机制有二：一是其活性成分可以竞争性的与天然脱氧核糖底物相结合，从而抑制病毒聚合酶发挥作用；二是可插入目标DNA中终止该DNA链发挥作用。因替诺福韦不参与细胞色素P450酶系代谢，故几乎不与由该酶引起的其他药物发生相互作用，所以具有良好的安全性及较高的耐药屏障，现已作为乙肝临床治疗一线用药，被越来越多的学者认可。雷子庆等[6]对替诺福韦和恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的长期疗效做了对比研究，发现两者临床疗效虽无统计学差异，但替诺福韦并发症和不良反应发生率低于恩替卡韦组，表明替诺福韦在保证有效性的同时拥有较高的安全性。屈莉红等[7]采用替诺福韦治疗对其他核苷类似物不敏感的慢性乙型肝炎，发现治疗期间各检查时间点的病毒学突破率及肌酸激酶超2倍正常上限发生率为0，血肌酐、血磷、骨密度等值皆在正常范围内；治疗周期结束后，HBV-DNA转阴率为94.1%，ALT复常率为91.1%，证实了其有效性，也突出了其安全性。然而，替诺福韦与其他抗病毒类药物一样，在抗肝脏纤维化和修复肝功能方面，仍有一定的局限性，加之多少患者病程较长，存在或多或少的耐药风险。因此，寻找一种药物联用方案，一方面增强抗病毒疗效，另一方面着力改善肝脏组织学病理损伤势在必行。

中医学的整体观念认识及辨证论治基本方法对疾病的治疗有其独特的优势。肝纤维化属于中医学中“癥积”的范畴；“血瘀痰结”是其关键病机，故活血化瘀及利湿化痰为治疗肝纤维化的基本策略。迄今，临床治疗上，许多学者对中西药联合使用治疗乙型肝炎有所探讨，如王朝华[8]观察疏肝活血益气健脾方联合恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化的疗效，发现无论是治疗有效率还是患者肝纤维化指标，观察组都要优于对照组；陶然等[9]探讨贞芪扶正胶囊联合阿德福韦治疗慢性乙肝患者肝纤维化的疗效及对细胞免疫功能的影响，发现观察组对血清ALT、GCT的降低幅度优于对照组，对CD4+、CD4+/CD8+、NK水平的提高幅度优于对照组，证实中西医结合疗法不仅可改善患者肝功能，还利于提高其细胞免疫功能；李赫伦[10]较为系统的探究了抗纤协定方联合恩替卡韦治疗血瘀气血两虚型乙肝肝纤维化的的临床疗效，证实抗纤协定方具有保肝抗炎和抗纤维化作用；与单用恩替卡韦比较，两药连用在改善患者临床症状、提高患者生存质量、促进肝功能复常及抗肝纤维化方面均有优势。本研究采用化瘀软坚汤由水蛭、蒲公英、虎杖等10味中药组成，方中重用蒲公英和虎杖为君药，蒲公英入肝、胃经，虎杖入肝、胆、肺经，两者均有清热解毒、利湿散结之效，是治疗肝炎的常用中药；鳖甲平肝熄风、丹参养血柔肝、白芍疏肝理气、水蛭破血逐瘀消癥积，4者共为臣药，以辅助君药滋肝养肝，清理肝毒；当归软坚散结、黄芪扶正固本、白术与茯苓健脾利湿，为佐使。研究结果显示，观察组对肝纤维化和肝损伤标记物的降低幅度明显高于对照组，证实化瘀软坚汤对抑制肝纤维化、改善肝功能有正向作用，联合替诺福韦治疗慢性乙型肝炎可提高HBV-DNA转阴率。

综上所述，中药汤剂化瘀软坚汤能够抑制肝脏纤维化病理进程，利于改善肝功能，提高HBV-DNA转阴率，与替诺福韦联合使用来治疗乙型肝纤维化能获得更为满意的治疗效果，值得临床推广。

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[4] 侯著丰.乙肝肝纤维化实施不同活血化瘀法分阶段辨证治疗效果观察[J].中医临床研究,2015,7(11):85-86.

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[6] 雷子庆,张鑫.替诺福韦和恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的疗效对比[J].分子影像学杂志,2016,39(4):383-386.

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