噻虫嗪中间体3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的合成及液相色谱分析

王军生 纪烈义 李泱锐

(1.中化河北有限公司，河北 石家庄 050000；2.河北中化滏恒股份有限公司，河北 邯郸 056000)

噻虫嗪是作为第二代烟碱类杀虫剂，其作用机理与吡虫啉等第一代新烟碱类杀虫剂相似，可选择性抑制昆虫神经系统烟酸乙酰胆碱酯酶受体，进而阻断昆虫中枢神经系统的正常传导，造成害虫出现麻痹而死亡。噻虫嗪不仅具有触杀、胃毒、内吸活性，而且具有更高的活性、更高的安全性、更广的活性谱，是取代那些对哺乳动物高毒、有残留和造成环境问题的有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类、有机氯类杀虫剂的最佳品种之一[1]。

3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1，3，5-噁二嗪(简称噁二嗪)是合成噻虫嗪的重要中间体，且其合成及分析方法报道较少。本文着重介绍了该化合物的合成工艺及色谱分析方法。

根据文献[2]报道以及企业实际生产情况，3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的收率较低，且稳定性较差，增大了原药噻虫嗪的生产成本，因此，对其合成工艺进行了着重研究。该反应方程式为：

为了有效优化3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的生产工艺，对其反应机理进行了分析研究。该反应的机理可能为[1,2]：

从反应机理来看，主要分为两步：亲电加成反应和醚化反应。亲电加成反应主要是在酸的催化下，甲醛羰基质子化成为碳正离子后，进攻甲基硝基胍氨基上孤对电子而发生亲电反应，生成含有两个羟基的过渡态；过渡态中的两个羟基在酸催化下发生脱水反应而成环醚。整个反应过程中，每步的反应都是酸催化下的可逆反应，因此溶剂与催化剂的选择、工艺条件对这个反应至关重要。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1.1.1仪器

美国Agilent 1200液相色谱仪:配有Agilent G1310A单元泵，Agilent G1314B检测器，Agilent TC-C18(2) 5 μm 4.6*250 mm 色谱柱。

1.1.2试剂

甲基硝基胍，白色粉末，含量98 %；乙酸水溶液，配制，含量85%；磷酸，分析纯，99%；多聚甲醛，化学纯，含量96%；浓硫酸，化学纯，98%；盐酸，化学纯，36%；30%氢氧化钠溶液，工业级。

1.2 3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的合成

42.5 g甲基硝基胍，27.0 g多聚甲醛，适量催化剂溶于100 mL乙酸溶液中，升温至80 ℃，搅拌12 h左右，经液相检测甲基硝基胍归一含量低于2.0%时，停止反应。旋转蒸发仪上尽可能蒸干乙酸溶液，剩余物加入30%氢氧化钠溶液调节pH至5.0，冷却，抽滤，水洗，烘干，得产品51.0 g，收率为87%，含量98%以上。

1.3 3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的分析

液相色谱分析条件：流动相为V甲醇∶V水=8∶92，流速为1.0 mL/min，柱温温度为25 ℃，检测波长：220 nm。所取反应液由乙腈溶液稀释后进样，进样量25 μL。

2 结果与讨论

2.1 3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的合成工艺优化

文献中报道的方法主要有两种，一是以甲酸为溶剂、以甲醛水溶液为反应物[3]，另一种是以乙酸为溶剂、以多聚甲醛为反应物[4]。实验表明以甲酸为溶剂、以甲醛水溶液为反应物时反应不完全，而且收率较低。而乙酸水溶液为溶剂、以多聚甲醛为反应物时得到的结果较为理想，本文以此为基础进行了工艺研究。

2.1.1催化剂对反应的影响

在250 mL三口烧瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，24.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，等摩尔氢原子数的不同酸性催化剂，升温至85 ℃，搅拌10 h左右，经液相检测甲基硝基胍、噁二嗪归一含量，考察结果如表 1 所示。

表1 不同催化剂对反应的影响Table 1 Effect of different catalysts on the reaction

由表 1 可知，其中浓硫酸催化活性优于盐酸，可能是由于盐酸体系含水量较多，不利于反应进行；另外，磷酸收率高于硫酸，主要由于磷酸更易催化醚化反应的进行。

2.1.2温度对反应的影响

在250 mL三口烧瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，24.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化当量磷酸，升温至一定温度，搅拌10 h左右，经液相检测甲基硝基胍、噁二嗪归一含量，实验结果如图 1 所示。

图1 温度对反应的影响Fig 1 Effect of temperature on the reaction

由图1可得该反应在低于60 ℃下基本不能进行；随着温度的升高，多聚甲醛水解较快，产生单个甲醛分子，而快速发生反应；但温度过高时，多聚甲醛水解过快，同时甲醛分子挥发较多，降低了甲醛的利用率，从而降低了噁二嗪收率。多组的平行反应表明，反应温度位于80 ℃时，噁二嗪收率最高。

2.1.3多聚甲醛用量对反应的影响

在250 mL三口烧瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，一定量多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化当量磷酸，升温至80 ℃，搅拌10 h左右，经液相检测甲基硝基胍、噁二嗪归一含量，实验结果如图2所示。

图2 多聚甲醛质量对反应的影响Fig 2 Effect of paraformaldehydequality on the reaction

由图2可知，随着多聚甲醛用量的加大，噁二嗪收率逐步提高；当多聚甲醛用量大于27.0 g时，噁二嗪收率达到最高并趋于稳定。因此多聚甲醛投料量为27.0 g，即2.5倍反应当量时，为最佳投料量。

2.1.4时间对反应的影响

在250 mL三口烧瓶中，加入42.5g甲基硝基胍，27.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化当量磷酸，升温至80 ℃，搅拌反应一段时间，经液相检测甲基硝基胍、3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪归一含量，实验结果如图 3 所示。

图3 时间对反应的影响Fig 3 Effect of reaction time

由图3可知，该反应在反应初期，反应速度较快，随反应进行反应速度逐渐减慢，且甲基硝基胍在体系内含量变化规律是先下降后略升高，噁二嗪在体系内的含量变化规律为先升高后略下降；这说明，反应时间过渡延长，会造成噁二嗪的少量分解。并且在12 h时，甲基硝基胍含量最低，噁二嗪含量最高。因此，在此条件下的最佳反应时间为12 h。

2.2 3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的分析

由于该反应体系中溶剂、原料、产物、副产等在液相色谱中难以分离，不易进行终点判定，因此本文对其分析方法进行了大量研究，确定液相色谱条件：流动相为V甲醇∶V水=8∶92，流速为1.0 ml/min，柱温温度为25 ℃，检测波长：220 nm[5]，甲基硝基胍含量低于2.0%时为反应终点。实际液相色谱如图4所示：

图4 反应液相色谱图Fig 4 Liquid chromatogram注：1：乙酸，2：甲基硝基胍，3：噁二嗪。

3 结 论

经过对噻虫嗪重要中间体3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的合成工艺进行研究，最终确定该工艺最佳反应条件为：以

85%乙酸溶液100 mL为溶剂，以磷酸为催化剂，甲基硝基胍42.5 g，多聚甲醛27.0 g，反应温度为80 ℃，反应时间为12 h；反应完毕后进行蒸馏、中和、过滤、水洗、烘干等步骤，噁二嗪收率可以达到87%，含量达到98%以上，且蒸馏回收的乙酸溶液经过重新配制后，可以重复使用，有效降低成本；并建立了液相色谱分析方法，可准确判定其反应终点，对于工业生产具有重要意义。

[1] 杨浩, 噻虫嗪合成工艺研究[D], 沈阳化工研究院, 2005.

[2] Thomas Rapold，Gattfriedseifert，Marcel senn. Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity [P]. US2004054189.

[3] 程霞编译．第二代新烟碱类杀虫剂噻虫嗪的开发[J]．世界农药，2001,33(4)：17～25．

[4] Kern N.Multi-stage production of 3-Alkyl-N-nitro -4H-1,3,5-oxadiazine-4-iminecompounds from alkylamine and nitric acid via alkylammonium nitrate, alkylguanidinenitrate and alkylnitroguanidine[P]. DE19947332 .

[5] 孙宁宁，孙克，等。噻虫嗪分析方法述评[J].农药，2012,51(11)：855～857.