葡萄酒色斑最新治疗进展

陈怡洁 于文心 林晓曦

【提要】 葡萄酒色斑（Port-wine Stain，PWS）是最常见的血管畸形，在新生儿中的发病率约为0.3%～0.5%，目前首选的治疗方法为脉冲染料激光。本文对目前正在试验阶段的新的治疗方法进行介绍，包括光动力疗法、血管生成抑制剂、特定位点激光治疗及低压疗法等。

葡萄酒色斑（Port Wine Stain，PWS）又称鲜红斑痣，是一种先天性不消退的后微静脉毛细血管畸形。组织病理特点表现为真皮层内扩张畸形的毛细血管[1]，在新生儿中发病率约0.3%～0.5%，好发于面、颈部，表现为单侧或双侧的淡红或暗紫色斑块，形状不规则，边界清楚，不高于皮肤表面，压之可褪色。随年龄增长，部分患者可出现红斑颜色加深，增厚并形成结节[1]。

脉冲染料激光（Pulsed dyed laser，PDL）是目前治疗PWS的首选方法，通过选择性光热作用原理，对血管产生热凝固作用，破坏病灶血管。随着激光设备不断更迭，PDL的波长和脉宽调节性更强；Geronemus等[2]采用595 nm的PDL治疗PWS，62%的患者治疗后达到75%清除率，且无任何不良反应；另外，冷却系统的应用能在提升疗效的同时更好地保护表皮。尽管如此，临床上仍有70%的葡萄酒色斑无法达到病灶的完全清除。

强脉冲光 （Intense pulsed light，IPL）被认为能有效治疗PWS，对于粉红色和红色的PWS有效[3-9]。但在既往PDL和IPL疗效比较的研究中发现，PDL的疗效仍优于IPL（PDL：65%；IPL：30%）[10]。对PDL多次治疗无效的病例，强脉冲光成为PWS治疗的另一重要选择。

本文对目前正在试验阶段的新的治疗方法进行介绍，包括光动力疗法 （PDT）、血管生成抑制剂 （Angiogenesis inhibitors）、特定位点的药物激光疗法（SSPLT）和血流动力学-压力疗法（Hypobaric pressure）等。

1 光动力学疗法

该方法由可见光激活光敏剂，通过光化学反应导致活性氧产生，损伤内皮细胞，破坏病灶血管[11]。细胞氧化损伤程度取决于光照区域是否含有足够浓度的光敏剂[12]，活性氧扩散的距离越短 （＜0.1 μm），越能减低副反应。事实上，PDT与PDL的疗效相当，甚至更优于PDL。一项对581位患儿进行PDL（585 nm，脉冲 0.45 ms）与 PDT（血卟啉单甲醚，578 nm铜蒸汽激光）的研究发现，两者未见疗效的显著差异；而在成人中PDT具有更佳疗效 （PDL消退率88.4%&PDT消退率94.2%）；相比于 PDL 组（3.1%），PDT 组（37.5%）具有更高的近完全消除率 （病灶消退≧75%）以及更少的并发症（PDL 24.7%&PDT 10.2%）；PDT副反应包括光毒性反应、色素改变、结痂以及瘢痕形成，皆为轻微或可逆的[13]。PDT和PDL对于平坦淡红色PWS疗效相当，而对于紫色PWS，PDT具有更佳的疗效。

但PDT仍有其局限性：光敏化剂无法选择性地积累在PWS血管内。目前尚未发现PWS血管内皮细胞特异表面抗原，使光敏剂无法进行特异抗体标记定位；此外，PDT术后仍存在光敏剂反应，常规光敏剂使用后需要患者避免阳光直射长达4周，为改善此不便性可通过使用更短半衰期的光敏剂，如苯并卟啉衍生物单酸A，其光敏反应仅5 d[13]。另外，PDT治疗时间长且光敏剂成本高。也有研究提出PDT联合PDL的治疗手段，从而降低辐照剂量，提升疗效并减少副反应；在鸡胚绒毛尿囊膜模型实验中，相比于单一治疗方式，PDT-PDL联合治疗取得更显著成果[14]。

在临床试验中，Tournas等[15]应用PDT（苯并卟啉衍生物单酸环A，576 nm），后行585nm-PDL照射，认为提高PDT辐照剂量可使疗效增加。Kelly等[16]对8名患者（共11处病灶）进行PDL单独治疗及PDT（辐射能量设定为75 J/cm2）联合PDL的自身对照治疗发现，相比单独PDL治疗，在不增加副反应的同时，PDT联合PDL治疗区具有更高的消退率。Klein等[14]对15例患者进行PDT与PDL治疗的比较，认为二极管激光器激活的吲哚菁绿光敏剂PDT具有更佳疗效。另外，对3～10岁的患儿进行海姆泊芬和铜蒸汽激光治疗，其病灶消退率优于传统PDL（PDT 25%，PDL 11%），且紫红色较浅红色PWS具有更佳疗效[17]。目前对于不同类型光敏剂和光源的研究尚在进行中。

2 血管生成抑制剂

激光治疗后血管新生是PWS治疗受限和复发的关键因素[18]。急性血管损伤不一定导致PWS病变的破坏[19]，而通过激光散斑成像监测鼠背窗口模型证实了初始的血流阻断，后出现再灌注损伤和血管重建现象[20]。激光散斑成像对于PWS疗效监测能很好地显示出术后血流动力学改变。因此，有研究提出在激光治疗葡萄酒色斑后联合使用血管生成抑制剂可提高疗效[21]。

2.1 咪喹莫特（Imiquimode）

咪喹莫特是一种局部给药的免疫反应调节剂，FDA批准用于治疗外生殖器疣、浅表性基底细胞癌和脂溢性角化[22-23]。咪喹莫特通过以下方式抑制血管生成：①通过激活Toll样受体7，诱导抗血管生成因子α-干扰素、白细胞介素10（IL-10）及白细胞介素12（IL-12），并为金属蛋白酶组织抑制剂。②抑制促血管生成因子，如基质金属蛋白酶[24-25]。目前已成功应用于治疗血管增生性病变，如婴幼儿血管瘤、化脓性肉芽肿、卡波西肉瘤及血管肉瘤等[24-29]。Tremaine等[30]的研究显示，咪喹莫特抗血管生成疗法可提高PWS激光疗效。他们对24例PWS患者进行PDL治疗，后随机分成外涂安慰剂组和外涂咪喹莫特组，治疗组每周使用3次5%咪喹莫特乳膏，持续8周。与PDL合并安慰剂治疗相比，PDL联合外用咪喹莫特治疗可显著提升病灶清除率，2例患者在咪喹莫特治疗区域出现轻微红斑和结痂，无永久不良反应。

2.2 雷帕霉素（Rapamycin，RPM）

雷帕霉素是一种被批准用于哺乳动物抑制mTOR的大环内酯类抗生素，可作为免疫抑制剂应用在器官移植和冠状动脉支架涂层，防止再硬化[31]。此外，RPM所具有的抗血管生成特性也被认为与血管内皮生长因子的产生及减少血管内皮细胞这两种现象有关[31]。Jia等[32]在2010年对啮齿类动物背部模型进行皮下血管治疗，比较单独使用激光与局部外用RPM联合激光治疗的疗效差异，14 d后进行血流动力学评估。单纯激光治疗组96%的动物在14 d内发生了血管再灌注，而使用不同浓度的RPM联合激光治疗组仅36%出现血管再灌注，其再通率与RPM浓度无正相关性。Marqués等[33]在治疗时将病灶分为单纯使用RMP、RMP联合PDL及对照组，结果显示联合疗法的有效率有所提升，提示外用雷帕霉素联合PDL为一个具有发展前景的治疗方法。

3 特定位点药物激光治疗

SSPLT其原理是在不完全光凝固的血管腔中使激光与腔内的组织相互作用，以达到完全血管壁凝固的作用[34-36]。其特点为光热反应（血液凝固）及血流动力学反应的结合（血栓及纤溶形成）[37-38]。要通过光热反应对热凝固不完全的血管进行调节是困难的，而血流动力学是血栓形成和分解的一个高度动态过程，能通过药物药理学进行调节[39]。病灶的完全清除与靶血管是否完全闭塞呈正相关，而SSPLT利用药理介导，操纵血流动力学反应，从而使目标血管腔完全闭塞。

4 血流动力学加压疗法

有研究提出在围手术期改变PWS血管的血流动力学，增加血红蛋白聚集，进而吸收更多光源至病灶部位，对于淡红色PWS（婴儿及儿童居多）和达到治疗瓶颈的多次PDL治疗患者，血管口径细小，平均为10～30 μm，而最常使用的PDL脉冲持续时间为0.5～1.5 ms，超过此类血管的热弛豫时间[40-41]。因此，其体积不足以充分地吸收足够光源以完整加热血管壁，难以获得完整光凝固作用。一个增加小血管口径的方式是使用血压袖带，暂时性地阻断静脉血流通过来诱导血管扩张。有几项研究在PDL照射前应用真空加压治疗 （17～51 KPa/5～15 inHg），相比于正常大气压下的激光治疗，加压联合激光治疗表现出更强的紫癜反应；Svaasand等[42]发现，PDL疗效不佳的PWS患者，采用加压联合PDL治疗，约50%的病例可获得改善。亦有研究表明，PWS患者在加压疗法联合PDL较低辐射治疗剂量下就足以使病灶减退[43]。

5 总结

多数PWS在PDL多次治疗后无法清除病灶。PWS血管的异构性、术后血管再生及激光穿透深度的限制，使得现今PDL治疗PWS病灶难以完全清除，需要探索新疗法以改善疗效。新方法试图通过促使更高的血红蛋白吸收率，选择性血管热凝固作用，以及抑制血管再生等方面来促进PWS病灶的清除。光动力学治疗、血管免疫抑制剂、加压疗法和SSPLT等是具有潜力的治疗手段，未来仍需进一步研究以明确疗效。