半乳糖凝集素3与心房颤动的研究进展

杜薇 李毅刚

半乳糖凝集素3(Galectin 3, Gal-3)是β半乳糖凝集素家族中的成员之一，在上皮细胞、炎症细胞等多种细胞中均有表达，可介导多种生物学及病理生理学过程[1-3]。Gal-3在心血管疾病中发挥重要作用[4]，其与心力衰竭[5]、动脉粥样硬化[6]、肥厚型心肌病[7]等疾病的发生发展及预后密切相关。近年来，Gal-3作为炎症及纤维化的新型生物学指标，其与心房颤动(简称房颤)的发生发展、诊断治疗、预后评估等方面的研究亦取得了显著进展。在此，笔者对目前Gal-3与房颤的相关研究进展作一综述。

1 Gal-3与心肌纤维化

既往动物试验证实Gal-3在肝[8]、肾[9]、肺[10]、心脏[11]等多种器官纤维化过程中发挥重要作用。目前多项研究表明，Gal-3与房颤[12]、心力衰竭[13]、扩张型心肌病[14]等多种心血管疾病的心肌纤维化程度亦具有相关性。

关于Gal-3致心肌纤维化的分子生物学机制，目前已有众多的研究与猜想。研究显示，Gal-3可以有选择性地激活巨噬细胞[15]，而激活的巨噬细胞可进一步分泌Gal-3，同时，Gal-3通过旁分泌作用特异性作用于心肌细胞的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)，与其中某些蛋白如细胞表面受体、胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白相结合，参与胶原蛋白的成熟、外化和交联过程[11]。在此过程中，Gal-3被激活并和其它Gal-3残基结合成二聚体，形成网状结构，从而使细胞外基质堆积、组织僵硬度增加[16]。

同时，Gal-3可募集单核细胞、巨噬细胞、肌成纤维细胞、成纤维细胞至心肌组织内，与上述细胞一同定位于纤维化部位，促进该处炎症细胞浸润，并诱导一系列炎症因子如转化生子因子β(TGF-β)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素2(IL-2)的释放，加速成纤维细胞的增殖以及转化，直接诱导I型胶原蛋白在细胞外基质中沉积[17-18]。

另外，Gal-3可通过TGF-β进一步发挥其促炎、促纤维化的作用。Gal-3五聚体可与TGF-β受体氨基端多聚乙酰氨基乳糖结构域(LacNac)结合，使TGF-β受体滞留在肌成纤维细胞表面并内化，由此增强TGF-β及其下游通路的作用[19]。动物实验表明，Gal-3可能通过激活TGF-β/Smad3通路介导的肌成纤维细胞增殖来促进心肌和血管纤维化形成[20]。

目前有研究证实，肾素-血管紧张素-醛固酮系统与Gal-3在介导心肌纤维化中存在共同的信号通路。在一种双转基因小鼠模型中，实验组小鼠高表达醛固酮合酶以及肾素基因，高醛固酮水平增加了心肌的巨噬细胞浸润，并促进了心肌中Gal-3、骨桥蛋白、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1) mRNA的表达，提示醛固酮在刺激巨噬细胞分泌Gal-3以及稳定纤维化-抗纤维化平衡中发挥重要作用[21]。

2 Gal-3与房颤的临床研究进展

目前已有多项研究显示炎症及纤维化在房颤发生、发展过程中的关键作用。Frustaci等[22]通过对孤立性房颤患者右房心肌活检发现房颤的发生与炎症反应及纤维化有关。Li等[23]对犬房颤模型的心房组织切片时发现心房肌细胞坏死、间质胶原沉积、心肌组织纤维化明显。Boldt等[24]发现继发于二尖瓣病变的房颤患者心肌组织中胶原沉积增加。Xu等[25]发现心肌细胞外基质的容积以及组分与房颤状态有关。而Gal-3作为新近发现的重要的促炎、促纤维化因子，其与房颤的发生发展、病情评估以及手术预后均有着密切联系。

2.1Gal-3与房颤发病预测 已有多项研究肯定了Gal-3在预测不同人群罹患房颤风险中的作用。Szadkowska等[26]发现对于接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的初发急性心肌梗死患者，血浆中Gal-3浓度>16 ng/ml与住院期间新发房颤情况独立相关。Alexandre等[27]在一项关于29例行冠状动脉搭桥手术患者的病例对照研究中发现，患者术前血浆Gal-3水平与术后房颤发生有关，但是否具有预测价值尚需进一步验证。此外，Van Der Velde团队[4]通过对5 958人的普通人群平均随访12.5年，发现动态监测Gal-3浓度与单次测定Gal-3浓度相比，前者对人群新发房颤的预测准确性更高。

然而，Ho等[28]的一项有关3 306名弗雷明汉后代群体(the Framingham offspring cohort)的前瞻性研究指出，在仅校正年龄与性别因素后，Gal-3浓度与人群房颤发生风险有关；而在校正年龄、性别及已知的房颤相关危险因素(如身体质量指数、高血压、糖尿病、吸烟、心肌梗死史、心力衰竭)后，Gal-3则不能预测房颤发生风险。进一步研究显示，在已知的房颤相关危险因素中加入对Gal-3浓度的评估，亦不能增加对房颤发生风险预测的准确性。因此，Gal-3对人群中房颤发病的预测价值仍需进一步佐证。

2.2Gal-3与房颤病情评估 有研究表明血浆中Gal-3浓度可用以评估房颤患者心脏重构的程度。Yalcin等[12]通过延迟增强心脏磁共振成像(DE-MRI)对阵发性房颤患者的心房纤维化程度进行评估，同时通过超声心动图记录患者左房、右房、全心房内电机械延迟时间(atrial electromechanical delay, AEMD)以评价其心脏电重构程度。结果表明Gal-3与阵发性房颤患者心房结构重构和电重构程度密切相关。该团队的另一项病例对照研究则进一步证实了Gal-3与房颤患者心房结构重构密切相关[29]。此外，刘璀等[30]发现Gal-3与孤立性房颤患者的心肌纤维化亦具有相关性。然而，Osman 等[31]发现房颤患者血浆中Gal-3浓度虽显著高于正常窦性心律者，但血浆中Gal-3浓度与左房容积指数无明显关联，提示Gal-3可作为房颤患者心房重构的早期临床指标，但关联性不强。

针对不同种类的房颤人群(如初发房颤、阵发性房颤、房颤合并代谢综合征等)，血浆中Gal-3浓度与疾病的评估亦有所研究。Chen等[32]发现高Gal-3浓度与高龄、女性、高超敏C反应蛋白浓度以及低血肌酐浓度同为初发房颤的独立相关因素。Selcoki等[33]发现Gal-3可作为阵发性房颤病情评估的新型生物学指标。Ionin等[34]则发现血浆中Gal-3与醛固酮水平为高血压合并肥胖患者罹患房颤的独立危险因素。

2.3Gal-3与房颤手术预后 Gal-3对于房颤射频消融手术预后的评估价值目前尚存在争论。Clementy等[35]通过对160名房颤患者射频消融术后随访12个月发现，Gal-3浓度与左房内径(left atrial diameter, LAD)同为预测房颤射频消融术后复发的独立危险因素。Wu等[36]发现血浆中Gal-3浓度与LAD对孤立性房颤患者射频消融术后房颤复发情况同样有预测价值，且Gal-3与LAD联合应用的预测价值较单一指标更高。此外，Takemoto等[37]发现房颤患者术前冠状窦内血Gal-3浓度为预测其射频消融术后房颤复发的独立危险因素。

然而Kornej团队[38]一项关于105名房颤患者的前瞻性研究则否定了Gal-3在预测房颤射频消融术后复发中的意义。研究者发现Gal-3浓度与人群身体质量指数有关而非房颤本身，且Gal-3浓度在射频消融手术前后无明显差异。同时，血浆中Gal-3浓度与房颤早期(术后1周内)复发或晚期(术后3～6个月内)复发无关。对此作者表示，Gal-3与细胞外基质转化以及炎症、纤维化等多种生物学过程有关，血中Gal-3浓度可能是年龄、性别、基础疾病、房颤类型等多种因素的综合反映。此外，Begg等[39]表示血浆中Gal-3浓度对房颤患者直流电复律术后的预后同样没有预测价值。

2.4Gal-3与房颤治疗 已有研究表明某些特异性阻断Gal-3作用的药物在减缓心脏重构、降低房颤负荷中发挥积极作用。

GM-CT是一种半乳甘露聚糖，可与Gal-3的糖识别结构域结合，从而抑制Gal-3的作用[40]。在20例羊房颤模型中，体内外试验表明GM-CT可减缓房颤所致的心房结构重构与电重构，且GM-CT可减轻房颤负荷，抑制阵发性房颤向持续性房颤的转变[37]。此前有研究表明半乳糖凝集素1(Galectin 1, Gal-1)亦可促进心脏肌成纤维细胞增殖[41]，但在上述模型中，可有效抑制Gal-3的GM-CT剂量无法有效抑制Gal-1，提示GM-CT对Gal-3具有高选择性，因此更具有临床应用价值[37]。

除GM-CT外，N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)抑制Gal-3的作用亦被证实。Ac-SDKP是一种天然存在的具有抗炎、抗纤维化作用的多肽，可被血管紧张素转化酶(ACE)水解，并介导血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)发挥抗炎、抗纤维化的作用[42]。既往研究表明，Ac-SDKP可通过抑制由Gal-3诱导的巨噬细胞活化以及细胞因子分泌来发挥其抗炎作用[43]。Liu等[20]发现在成年雄性大鼠左室心肌组织中，局部注射Ac-SDKP可能通过抑制TGF-β/Smad3通路来部分或完全抑制Gal-3诱导的炎症细胞浸润、成纤维细胞增殖、心肌间质及周围血管纤维化、心肌肥厚、心脏收缩-舒张功能障碍等过程，提示Ac-SDKP在治疗由免疫或炎症反应(如病毒性心肌炎、心脏移植后排异反应、心包炎等)介导的房颤或心力衰竭进程中有一定治疗价值。但本试验仅说明Ac-SDKP能通过心内注射在心脏局部发挥治疗作用，对于外周血循环中的治疗作用尚需进一步证实。

3 小结

Gal-3作为新型炎症及纤维化指标，是目前基础及临床研究的热点，其与房颤的发生发展、诊断治疗、预后评估等方面的关系正受到广泛关注。多中心大样本临床研究肯定了Gal-3在预测不同人群罹患房颤风险、评估房颤患者心脏重构程度以及预测房颤患者射频消融手术预后中的作用。然而，仍有研究显示Gal-3与房颤发生或射频消融术后房颤复发无关。因此，关于Gal-3在预测房颤发生以及射频消融手术预后中的作用，仍需要大量的基础以及临床研究予以佐证。另一方面，目前动物试验已证实Gal-3的药物抑制剂在减缓心脏重构、降低房颤负荷中的作用。抑制Gal-3的生成或者阻断Gal-3的基因表达，可以有效控制心肌纤维化并逆转心肌重构。因此，Gal-3抑制剂可能会为临床上房颤预防以及特异性治疗带来新的曙光。

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