盐酸尼非卡兰在瓣膜置换术同期行心房颤动射频消融术后窦性心律的维持作用

黄园琴 秦长喻 李颖 刘彬

尼非卡兰(nifekalant)作为新开发的第Ⅲ类抗心律失常，可迅速延长QT间期，减慢心率且无负性肌力作用[1]。笔者探讨不同剂量尼非卡兰对瓣膜置换同期行心房颤动(简称房颤)射频消融术后窦性心律的维持的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1研究设计 本研究为开放性随机对照单盲临床研究，通过武汉亚洲心脏病医院医院伦理委员会批准。

1.2临床资料 选择2015年1月至2016年3月本院共实施39例瓣膜置换同期房颤射频消融患者，其中男25例，女14例，年龄(46.4±9.1)岁，左房内径(53.5±11.7)mm,心功能Ⅱ级12例，心功能Ⅲ级20例，心功能Ⅳ级7例。所有患者术后随机分为尼非卡兰A组(18例)和尼非卡兰B组(21例)，两组患者年龄、病因、疾病的严重程度(APACHEⅡ评分)、序贯器官衰竭评分(SOFA评分)无统计学意义(P>0.05)、手术大夫的资质均具有可比性。见表1。

表1 不同尼非卡兰给药方案两组ICU患者基线资料比较

注: ICU为重症监护病房;APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分系统;SOFA为序贯器官衰竭评分;AF:心房颤动;MS:二尖瓣狭窄；MI：二尖瓣关闭不全；TI：三尖瓣关闭不全；AS：主动脉瓣狭窄；AI：主动脉瓣关闭不全；CAD：冠状动脉粥样硬化性心脏病;a为连续校正χ2值

1.3方法 手术在全身麻醉、中度低温、体外循环下施行，切开右房，先行右侧射频迷宫，降温，阻断升主动脉，经主动脉根部直接灌注先温后冷含血停跳液，心肌软，心电图呈直线，切开房间隔行左侧射频迷宫。射频消融后处理心脏病变。术后常规返回ICU，A、B组患者术后分别给予尼非卡兰0.1、0.2 mg/kg(冻干粉针剂，500 mg/瓶。四川百利药业有限责任公司)。两组患者转入ICU后皆完善床旁12导联即刻心电图、用药后1 h,停药后即刻心电图了解QT间期(QT)、根据Bazett公式计算矫正的QT间期(QTc)，所有患者在用药12 h后化验谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)，用药期间持续心电监测、用药前、用药1 h后及停药时，或者转复窦性心律时记录血压、心率、呼吸、啰音及患者有无主诉不适。

1.4疗效评估 治愈：经射频消融治疗后恢复窦性心律，不再复发;或者术中未转复，术后经过药物治疗后，心律转为窦性心律。无效：经治疗后症状不减轻，房颤未转为窦性心律，或者短期内转为窦性心律，术后随访仍为房颤心律。

1.5不良事件评估 统计两组患者术后明显延长QT间期、尖端扭转室性心动过速(Tdp)、室性早搏、窦性心动过缓、QRS波时限增宽、肝肾功能异常等数据。

1.6随访 术后随访3～6个月，门诊常规复查心脏超声、胸部正位片、12导联心电图。评价早期(消融术后1个月)，中期(消融术后3个月)，晚期(消融术后6个月)房颤的复发率。

2 结果

2.1临床疗效评估 两组患者转入ICU后，使用尼非卡兰前，床旁12导联心电图提示QT间期及QTc无明显差异(P>0.05)。用药1 h后及停药后即刻，A组QT间期及QTc皆明显延长，跟本组用药前QT间期及QTc比较，差异有显著性(P<0.05),B组用药后1 h，QT间期及QTc较本组用药前延长(P<0.05)，停药即刻，B组QT间期及QTc较本组用药前明显延长(P<0.01),见表2。

2.2不良事件 A组用药后出现1例QRS波时限较用药前明显增宽，未予以特殊处理，停药后好转。B组有1例患者停药前QTc达到605 ms,停药4 h后复查心电图QTc恢复正常。两组患者都没有引起Tdp(P>0.05)，A组和B组发生室性早搏、窦性

表2 两组患者用药前后的QT及QTc间期的比较/ms

注：与入ICU即刻比较，aP<0.05,bP<0.01

心动过缓的人数分别为2、3例和0、1例。两组术后皆出现1例肝功能的损害，B组术后出现1例肾功能损害，且不能排除ICU其他药物的协同作用。

2.3房颤复发率 A组术后1、3、6个月房颤的复发例/率分别为4例(22.2%)、5例(27.8%)、6例(33.3%)，B组术后1、3、6个月房颤的复发例/率则为4例(19.0%)、5例(23.8%)、5例(23.8%)。

3 讨论

尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，主要阻断钾离子通道,对钠通道及心肌β受体没有影响，故不影响动作电位幅度及去极化速度[2]。国内对尼非卡兰的临床研究多是针对其对室性心律失常的作用，对房性心律失常的研究甚少。Kofune等[3]和Minami等[4]对房颤患者行电生理研究发现尼非卡兰可显著延长右房单向动作电位时程有效不应期。延长左房-肺静脉局部微折返的波长，缩短可兴奋间期，防治肺静脉起源的早搏诱发房颤，故对房性心律失常亦有一定作用。

众所周知，尼非卡兰起效的标志是QT间期延长。如QTc延长未达到一定程度(QTc>500ms)时[5]，则房颤转复的效果差。本组实验发现，两组患者应用尼非卡兰后，QT间期及QTc均有明显延长，且与尼非卡兰药物剂量呈相关性，但对房颤远期转复的成功率无明显差异性。

安全性方面，以往的经验表明尼非卡兰最严重的副作用是Tdp，多由于药物过量导致过度延长QTc所致,要防止Tdp的发生要注意以下几点[6]：初始剂量从低剂量开始；注意低钾血症，保证血钾在4.5 mEq/L左右；心电监护或者12导联心电图上，发现QT间期在500 ms，或QTc大于550 ms时，要减量或者停用；Tdp发生的先兆有心动过缓(<60次/分)，多发室性早搏，T波的形态变化或者延长，发现这种情况要及时停药；术中留置心脏临时起搏器。在注射尼非卡兰时不能合用其他抗心律失常药物，洋地黄类药物至少停用30 min,不能合用西沙比利、吩噻嗪类、三环类及四环类抗抑郁药物和交感神经激动药等可能延长QT间期的药物，应用尼非卡兰注射前至少停用上诉药物24 h,停用静脉抗心律失常药物至少5个半衰期，口服药物在研究期间不做调整。本实验中药物使用时间较短，且剂量较小，故所有病例中皆没有出现Tdp的发生，其他的并发症如转氨酶升高、肌酐、尿素氮升高等例数也不多，尼非卡兰在肝和肾脏的代谢各50%，如合并脏器功能不全，推荐从小剂量开始。

研究表明尼非卡兰在房性心律失常中的作用，主要作用机制是延长心房肌和肺静脉肌袖细胞动作电位时程和有效不应期,不会明显改变动作电位时程恢复曲线斜率，故对房性心律失常的使用是安全且有效的[7]。本文中纳入研究的例数尚少，故不能完全总结尼非卡兰在房性心律失常中的使用经验。

1 吴肇贵，向晋涛，黄从新.抗心律失常药物：尼非卡兰[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2016,30(2)：166

2 王靖，华伟，朱俊，等.长时间应用盐酸尼非卡兰治疗持续性室性心动过速的安全性和有效性分析[J].中华心律失常学杂志，2010，1:34

3 Kofune T,Watanabe I,Okubo K,et al.Effect of IKr blocker nifekalant on atrial action potential duration after successful internal cadioversion of chronic atrial fibrillation [J].Pacing Clin Electrophysiol,2005,28(5):391

4 Minami T,Isomoto S,Nakao K, et al. Effects of intravenous nifekalant, a class Ⅲ antiarrhythmic drug,on atrial vulnerability parameters in patients with paroxysmal atrial fibrillation [J]. Pacing Clin Electrophysiol,2004,27(2):212

5 Okishige K , Uehara H,Miyagi N,et al.Clinical study of the acute effects of intravenous nifekalant on the defibrillation threshold in patients with persistent and paroxysmal artial fibrillation[J].Circ J,2008,721:76

6 Katoh T,Ogawa S, Kasauki H,et al.QT prolongation and torsades de points during emergency treatment with nifekalant for refractory ventricular tachyarrhythmia post -hocanalysis from a large-scale multicenter post-marketing survey in Japan[J] .Jourral of Arrhythmia,2013,29:249

7 华伟，王靖，王方正，等.盐酸尼非卡兰治疗室性心动过速初步经验[J].中华心律失常杂志，2008，12:8