抗癫痫药物早期治疗反应预测癫痫患者长期结局的价值

夏露　欧舒春　夏莉　王利　周琴　潘松青

癫痫是一种常见的慢性严重的中枢神经系统疾病，患病率为5.0‰～11.2‰，全球大约7000万癫痫患者，据统计我国癫痫患病率约为7.2‰[1]，照此计算我国约有900万癫痫患者。药物治疗是癫痫患者的主要治疗方式，2/3的新诊断癫痫患者通过适当的抗癫痫药物治疗可以获得发作缓解，但仍有25%～30%的患者药物治疗无效或者效差，称之为药物难治性癫痫或者药物抵抗性癫痫[2-3]，依此推算我国约有225～270万药物抵抗性癫痫。反复的癫痫发作严重的影响了患者的身心健康，增加了癫痫患者的致残率和死亡率。进入二十一世纪以后癫痫的外科治疗以及神经刺激术和生酮饮食等姑息治疗取得了一定进步，给药物抵抗性癫痫带来了新的曙光。据报道手术治疗药物抵抗性部分性癫痫，其中1/2可达到长期无发作，复发率仅20%;近15年(截止2015年)全球范围迷走神经刺激术治疗药物抵抗性癫痫70000例，其中一半达到发作减少50%；丘脑前核慢性刺激的一项随机研究表明有4%的严重药物抵抗性癫痫达到无发作[4]。如此利好的临床研究结果激励着临床工作者和医学研究者去探索早期识别药物抵抗性癫痫的标志物，希望早期发现并尽早为其推荐其它合适的非药物治疗方案，以利于更多患者尽早从中获益，避免长期反复发作导致癫痫网络强化而耽误最佳治疗时机。但是，由于药物抵抗性癫痫发病机制尚不清楚和其固有的异质性，早期识别面临挑战。本文主要综述了癫痫患者抗癫痫药物早期反应的长期结局以及影响因素， 探讨抗癫痫药物早期反应预测药物抵抗性癫痫的价值。

1　癫痫患者抗癫痫药物早期反应与长期结局

一般而言，如果癫痫患者对抗癫痫药物初始反应较好，往往意味着有良好的预后，Schmidt等[5]收集了旨在评估部分性发作癫痫患者单药治疗疗效的5项随机对照试验的资料，分别分析同1例患者开始抗癫痫药物治疗后早期6及12个月的发作结局。共纳入了523例患者，其中有253例在治疗早期6个月无发作，并有228(90%)例在12个月内仍然无发作。然而药物治疗后早期6个月有发作的270例患者，仅仅只有121(45%)例在接下来的7～12个月发作缓解。卡方检验显示药物治疗早期6个月无发作组及药物治疗早期6个月有发作组，第7～12月的发作缓解率有明显统计学差异(χ2=118.716，p<0.000001,OR=11.23,95%CI6.8～18.7)，结果表明早期6个月的药物治疗反应是预测12个月治疗疗效的重要因素。Sillanpaa等[6]为了研究癫痫患者药物治疗早期所呈现的临床特点与长期预后的关系，前瞻性地随访了102例儿童起病(起病年龄<16岁)的新诊断的癫痫患者，长达40年随访结束时其中95(93%)例患者达到1年及以上的发作缓解(one-year remission，1YR)，7(7%)例未达到1年无发作，而发展成为药物难治性癫痫；78(76%)例达到1年终点缓解(one-year terminal remission，1YTR)，而24(24%)例则在随访结束前仍有发作(7例发作未控制+17例复发)。多因素分析(cox比例风险回归)结果显示开始药物治疗后早期1年内每周均有发作的患者组与发作频率小于每周1次的患者组相比，发展成为难治性癫痫的风险为8倍[风险比为8.0(1.6～43.0),p=0.0125],无法达到1年终点缓解的风险为2倍[风险比为2.7(1.5～5.0)，P=0.0010]。Berg等[7]为了研究癫痫患者完全缓解率及早期阶段的预测因素，该研究参考2014年国际抗癫痫联盟[]对癫痫解除(resolution)的定义即达到10年以上无发作且至少停药5年，将完全缓解(complete remission)定义为至少5年无癫痫发作且无药物治疗,并对康涅狄格癫痫研究中心516例新诊断癫痫患者(起病年龄0～15岁)前瞻性的观察了>10年时间，平均随访时间17年(IQR 16～18)，其中283例(283/516，54.8%)达到早期缓解(即开始抗癫痫药物后2年内达到1年无发作)，随访结束时有203(203/283 71.7%) 达到完全缓解，而早期药物抵抗(即2年内2种适当的抗癫痫药物治疗失败)患者59例(59/516 11.4%)仅11例(11/59 18.6%)达到完全缓解。多因素分析表明早期缓解与增加最终达到完全缓解率明显相关(P<0.0001)，而早期药物抵抗则明显降低完全缓解率(P<0.0001)。因此认为早期2年内的药物治疗反应对预测癫痫患者的长期预后有指导意义。Geerts等[9]分析了1组儿童起病的癫痫患者(共413例)，平均起病年龄5.5岁(1月-15.5岁)，平均随访14.8(11.6～17.5)年。根据分别对比第2、15年和随访结束时的发作情况，将患者分为5组：良好组(favorable course)共200例 (48.4%)，改善组(improving course)共120例(29.1%)，很差组(poor course)共41例(9.9%)，恶化组(deterioratingcourse)25 例(6.1%)以及变化组(varying course)27例(6.5%)；以上5组中快速药物反应患者(即开始抗癫痫药物治疗2月内发作控制并持续至少6个月无发作)比例分别为48.0%、41.7%、14.6%、44.0%、37.0%，且早期6个月达到连续3月发作缓解患者比例分别为83.5%、62.5%、36.6%、92.0%、77.8%；快速药物反应率及早期6个月内连续3月发作缓解率在5组间存在明显统计学差异(P<0.0001)。同时发现难治性癫痫(随访结束前1年未达到连续3月以上无发作)和活动性癫痫(随访结束前5年至少1次发作)与快速药物反应和早期6个月内连续3月发作缓解与否明显相关。Sillanpaa等[10]在一项前瞻性纵向研究中纳入了245例患者，平均起病年龄4.3岁，随访结束时平均年龄32.5岁，其中44例随访期间死亡，7例移民，10例患者失访，8例患者拒绝最后随访，最终176例患者参与长期发作结局的分析。该研究将早期药物治疗有效(early response to antiepileptic)定义为开始抗癫痫药物治疗早期3个月，发作频率减少75%～100%，而发作缓解(remission)被定义为使用或停用抗癫痫药物而达到5年无发作。102例早期药物治疗有效患者中随访结束时达到发作缓解的患者高达78%(80/102),其中63%(64/102)停药后仍无发作。同时按病因分为特发性癫痫、隐源性癫痫、症状性癫痫3组，早期药物治疗有效者最终发作缓解率分别为97%(37/38)、78%(21/27)、59%(22/37)。研究认为早期抗癫痫药物治疗有效是影响患者最终缓解率最重要的影响因素，也是唯一对3组不同病因分类的癫痫患者发作缓解率均有显著影响的因素。Lindsten等[11]为了研究成人起病的癫痫患者发作缓解率及其相关影响因素，观察随访了107例起病年龄≥17岁的新诊断的癫痫患者，药物治疗早期1年内无发作的患者，随访结束时全部(100%)达到5年无发作，而治疗早期1年内仍有发作的患者，达到连续1年及5年无发作的概率分别为42%、34%，这同样提示早期1年药物治疗有效与最终获得连续5年发作缓解明显相关；早期1年药物治疗无效与发展成为难治性癫痫(即随访期间无法达到连续1年无发作)具有明显相关性。Wirrell等[12]为了研究药物难治性癫痫的发生率，回顾性分析了1组起病年龄<36个月的新诊断的癫痫患者共127例，最终35%发展成为药物难治性癫痫(2种及以上抗癫痫药物治疗发作频率仍>1次/6月或两种及以上药物治疗方案失败并接受外科手术治疗)，研究发现44例药物难治性癫痫中有61%的患者在开始治疗后早期1年内即达到药物难治性癫痫的诊断标准，而第3年和第5年达到诊断标准的比例分别为86%和93%。因此，同样认为早期治疗反应即可预测长期预后。Beghi等[13]进行了一项多中心前瞻性研究，对年龄2～81岁的280例新诊断的癫痫患者采用单药治疗方案，观察其发作缓解率，结果显示92%的患者在开始治疗后5年内达到2年无发作，而其中早期1年无发作的患者比例达98%，统计分析提示治疗早期1年内发作与发展为难治性癫痫明显相关，这说明早期药物治疗反应差是提示远期预后不良的信号之一。综合以上研究，尽管每项研究对发作缓解、早期反应药物起效时间、难治性癫痫等定义不尽相同，但研究结果仍从不同角度反映早期治疗反应是影响患者长期结局的重要因素。但早期药物反应影响患者远期预后的具体机制尚不明确，有研究认为早期抗癫痫药物治疗失败更易发展为药物难治性癫痫，可能是因为多次发作导致脑结构改变所致[14-15]；另外一种解释认为早期治疗效果是癫痫固有严重程度的反映，即早期药物治疗无效提示癫痫本身更严重，其预后则更差[16-17]。

2　抗癫痫药物反应时间与缓解后复发的关系

Schmidt等[18]综合分析了13项研究，结果显示癫痫患者撤药后复发的概率为12%～66%。为了进一步研究早期药物反应对癫痫患者复发的影响，Wei Li等[19]前瞻性地研究了中国西部癫痫患者(至少2年无发作)撤药后复发的相关影响因素，研究共纳入162例，平均随访(29.35±13.10)(15～79)月，37例(37/162)22.8%在随访期间复发，其中20例(20/37)54.1%的抗癫痫药物反应时间(开始抗癫痫药物治疗至撤药前最后1次发作的时间AED response time)>1年，单因素分析提示抗癫痫药物反应时间与癫痫患者撤药后复发明显相关(P=0.006)。Ohta等[20]为了研究影响癫痫患者撤药后复发的相关因素，前瞻性观察了82例部分性发作的癫痫患者，起病年龄<15岁，随访至少5年，所有患者撤药前至少达到3年无发作，且脑电图无痫样放电，随访结束时共8例(8/82，9.8%)患者复发，其中在开始抗癫药物治疗5年后才达到发作缓解的14例患者中有4例患者复发，复发率28.6%(4/14)，而在开始药物治疗后5年内得到发作控制的56例患者中只有4例复发，复发率7.1%(4/56)，这表明发作在5年内控制者停药后复发可能性相对较小(P=0.012)，因此认为发作控制时间>5年是影响癫痫患者停药后复发的危险因素。Park等[21]回顾性分析了1组336例4年无发作后撤药的癫痫患者，其中139例患者在撤药过程中复发，即早期复发组(early relapse ER)；78例患者完全停药后复发，即晚期复发组(late relapse LR)；其余119例完全停药后至少3年内无复发，即无复发组(seizure-free SF)；3组平均药物反应时间(开始治疗至发作控制之间的时间)分别为(48.3±50.2)、(27.5±47.2)、(16.4±37.6)月，存在明显统计学差异(P<0.001)，早期复发组与无复发组比较，症状持续时间(首次发作至发作控制之间的时间)>120月的患者复发的风险高达4.7倍，同样间接反映抗癫痫药物起效时间越长，撤药后复发的风险越高，说明药物反应时间越早，将来复发的可能性越小。PinelopiDragoumi等[22]观察了303例新诊断的特发性癫痫，平均随访8.3(2～22)年，平均年龄6.7(1～14)岁，其中67例复发，复发率22.1%，结果也同样显示抗癫痫药物在早期3个月控制发作与低复发率密切相关(P=0.013)。总之，尽管近年来针对抗癫痫药物治疗反应时间与癫痫复发之间的关系研究有限，但现有的研究结果仍提示药物反应时间长与发作缓解后高复发率存在相关性。

3　影响抗癫痫药物早期反应的因素

早期药物治疗反应是影响癫痫患者长期发作缓解率及缓解后复发率重要的因素之一，而影响早期药物反应的临床因素有哪些呢？Park等[23]以抗癫痫药物治疗早期6个月无发作为主要终点，以抗癫痫药物维持治疗期间首次发作为次要终点，前瞻性地观察了176例新诊断的癫痫患者，最终100例纳入结果分析，共73例患者达到治疗早期6个月无发作，结果发现发病年龄≤16岁的患者与发病年龄>16岁的患者比较，其早期药物治疗有效的可能性更小(OR=4.4，P=0.0081)，且药物维持治疗阶段首次再发的时间更早(P=0.011)，因此认为发病年龄是影响新诊断的癫痫患者早期药物治疗疗效的重要因素。Dragoumi等[22]在上文已提及的一项研究中对影响早期药物反应的因素也进行了深入的研究，70.3%的患者药物治疗后3个月内达到发作控制获得早期发作缓解，多因素分析提示发病年龄小(P=0.003)、多种发作类型(P<0.0001)、癫痫持续状态史(P=0.045)是影响药物早期疗效的重要因素。Del Felice等[17]回顾性分析了来自意大利2个研究中心(Monza, Bari)的352例既往未经过治疗的癫痫患者，平均年龄31.5岁，共115例患者治疗后立即发作控制并达到2年无发作获得早期发作缓解，而38例患者在治疗后至少24个月后发作控制并最终达到2年无发作获得晚期发作缓解，将早期发作缓解组与晚期发作患者组比较，结果提示治疗前发作次数及发作类型是2个独立影响因素，治疗前发作次数多及部分性发作是影响早期发作缓解的重要因素。同样，Shen等[24]前瞻性地观察了223例新诊断的癫痫患者，平均随访43个月。该研究将抗癫痫药物治疗后立即或6个月内发作控制并持续至少1年无发作定义为早期发作缓解，而6个月后发作控制并持续至少1年无发作定义为晚期发作缓解，最终2组发作缓解率分别为51.6%和17.5%，结果同样提示治疗前发作频繁(P=0.001)及多种发作类型(P=0.008)影响发作控制的时间点是影响早期药物治疗反应的重要因素。Incecik等[25]回顾性分析了84例伴中央-颞区棘波的儿童良性癫痫患者，其中72例患者第1年内首次单药治疗有效，而12例患者第1年内首次单药治疗失败，单因素分析提示发病年龄早、表现为全面发作及发作频率高与首药早期治疗失败相关，而多因素分析显示发病年龄是唯一的独立影响因素。Incecik等[26]同样回顾性分析了1组儿童失神癫痫患者(共52例)，42例患者对第1种抗癫痫药物治疗有效，10例首药治疗失败，单因素分析提示发病年龄小、多种发作类型、脑电图提示光惊厥反应等与首药治疗失败明显相关，多因素分析显示脑电图光惊厥反应是影响首药治疗的唯一因素。

4　总结与展望

综上所述，临床研究提示早期药物反应是影响癫痫患者长期发作缓解的重要因素，抗癫痫药物治疗反应时间与癫痫缓解后复发明显相关，而影响早期药物反应的临床相关因素包括发病年龄、多种发作类型、癫痫持续状态史、发作类型、治疗前发作次数、发作频率、脑电图结果等。早期药物反应影响患者远期预后的具体机制尚不明确，有学者认为早期治疗失败，癫痫反复发作是因，发展为难治性癫痫是果；也与学者更倾向于认为早期治疗失败是癫痫固有严重性的表现，并非导致难治性癫痫的原因。目前大量临床研究对早期药物反应的时间定义不完全一致，包括2、3、6个月、1、2年等,有待设计规范、严谨、统一的多中心、前瞻性研究进一步明确一个更为具体的定义，既能缩短评估时间，又能可靠地预测癫痫患者的长期预后。

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