食物过敏与支气管哮喘

薛 璐，郭胤仕

过敏性疾病是指人体与抗原物质接触后产生的过度免疫反应，导致生理功能的紊乱或组织的损伤，包括哮喘、食物过敏、变应性鼻炎、湿疹等。不同过敏性疾病间多存在内在联系，罹患一种过敏性疾病的患者易并发其他系统的过敏症状，且常续贯发生[1]。如发生湿疹的患儿食物过敏的发病率明显升高，鸡蛋过敏的儿童更易出现气道过敏症状，存在过敏性鼻结膜炎的患者更易并发哮喘，对单一食物过敏的患者后期也更易出现其他食物过敏症状[2-5]。而食物过敏反应也常并发呼吸道症状，包括鼻塞、鼻痒、喷嚏、咳嗽和喘息等。食物变应原可诱发无症状的气道高反应或有症状的哮喘反应，食物过敏诱发的全身性过敏反应也更易并发呼吸道症状[6-7]。

1 哮喘的发生机制

哮喘是以阵发性或持续性喘息、胸闷、咳嗽，多变而可逆的气流受限及气道高反应性为特征的常见慢性呼吸系统疾病，本质是变态反应性慢性气道炎性反应。在多种基因和环境因素共同作用下，机体对外界过敏原的免疫耐受缺陷，出现Th1/Th2 型免疫调节失衡，嗜酸性粒细胞浸润和平滑肌细胞损伤[8-9]。在多种细胞、细胞因子和其他介质的作用下，变应原与肥大细胞表面变应原特异性IgE抗体交联，通过一种钙依赖的快速脱颗粒并释放介质，诱发早发相超敏反应导致气道痉挛。对于部分患者，在早发相反应后的数小时，多种固有免疫细胞(单核细胞、树突状细胞)和适应性免疫细胞(T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等)可释放多种介质诱导气道平滑肌细胞收缩，介导迟发相反应。因此，哮喘的主要治疗措施包括吸入或全身应用糖皮质激素、短效及长效支气管舒张剂、抗IgE等靶向治疗[10]、特异性免疫治疗[11-12]等，以拮抗或消除气道炎性反应并改善气道痉挛[13-15]。

2 食物过敏及并发哮喘的发生机制

食物过敏是指由免疫机制介导的食物不良反应，因机体暴露于某一食物致敏后再次摄入该食物后发生。多个研究表明，食物过敏的患病率约为3.5%～8%，且呈上升趋势。根据其发病机制，食物过敏可分为IgE介导、非IgE介导以及混合介导三大类型[16-17]。IgE介导的Ⅰ型超敏反应是变应原经由抗原递呈细胞(APC)和Th2淋巴细胞的作用下，促使浆细胞产生IgE抗体，当相同的过敏原再次进入机体便可与嗜碱性粒细胞及肥大细胞表面的IgE 相互作用，引发局部或全身的过敏反应。该类过敏反应临床症状出现较早，可在进食后数分钟到1～2 h内发生，患者血清中常能检出过敏原相关的特异性IgE(sIgE)[18]。非IgE机制在食物过敏反应中同样扮演着重要的角色，如食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征(food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES)。非IgE介导的超敏反应机制涉及Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应，常于进食后数小时或数天后发生[16,19]。此外，还有一部分食物过敏反应由IgE与非IgE途径混合介导，如嗜酸性粒细胞性胃肠病等。

当前，食物过敏易并发哮喘的机制尚不明确，其可能的发生机制为：首先，食物颗粒在咀嚼和吞咽时，或由于胃食管反流进入气道，直接激活气道内肥大细胞引发呼吸道症状；其次，完整的食物变应原被胃肠道吸收后可能通过血循环进入肺脏致敏；此外，胃肠道过敏反应时释放的多种炎性反应因子亦可能间接地诱发下呼吸道症状。

3 食物过敏与哮喘的相关性

食物过敏与哮喘关系密切，两者存在诸多相似危险因素及发生机制。首先，食物过敏患者呼吸道症状的患病率较非食物过敏患者显著升高，而近一半因食物诱发的全身过敏反应患者也并发呼吸道症状[6]。一项回顾性研究显示，食物严重过敏反应患者中63.6%伴发吸入物致敏，青少年患者伴发花粉致敏的比例显著高于成人(71.4%vs32.1%)，而花粉过敏患者常伴发蔬菜/水果等过敏[20]。我国另一项针对907例患者1 952次全身过敏反应的回顾性分析发现，食物是最常见致敏原(77%)，且有64.2%的过敏反应表现出呼吸道症状[21]。一项对美国自愿登记库的5 149例花生与坚果过敏的个体研究显示，约一半的受访者报告其初始反应中存在喘息、咽喉发紧、鼻塞等呼吸道症状；与无哮喘的登记者相比，有哮喘者发生严重反应的可能性显著增高 (33%比21%)[22]。另一项针对海鲜过敏的电话随机调查提示，6%的受访家庭和2%的受访个体报告有鱼类或贝类过敏，其中超过50%的海鲜过敏者表现有呼吸急促和咽喉发紧症状[23]。

食物过敏者发生哮喘的风险也增加，且常为重度哮喘。Schroeder等[24]对567例食物过敏儿童队列研究显示，无论较年长儿童 (OR=4.9) 和较年幼儿童 (OR=5.3)，食物过敏均与哮喘相关，在有多种食物过敏或过敏情况严重的儿童中，这一相关性更显著；与对食物不过敏的儿童相比，食物过敏患儿发生哮喘的年龄更早，发生率也更高。一项对1 218例连续入组的新生儿队列随访4年的研究显示，有2%的儿童出现了鸡蛋过敏。呼吸道过敏(鼻炎或哮喘)的风险增加与鸡蛋过敏相关 (OR=5.0)，阳性预测值为55%，而在加入合并湿疹这一条件后，阳性预测值增加至80%[5]。Liu等[25]从2005-2006年美国国家健康与营养调查中提取了8203例参与者作为样本，使用血清学检查估测食物过敏的患病率，发现疑似存在食物过敏与现患哮喘相关(校正OR=3.8)，还与调查前一年曾因哮喘而至急诊就诊相关(校正OR=6.8)。另有研究显示，儿童2岁前出现食物过敏是学龄时发生哮喘的强预测因子。患有食物过敏的儿童哮喘和变应性鼻炎的发生率是不合并食物过敏儿童的2倍[26-27]。

4 食物过敏诱发哮喘的病因学

多种食物变应原都可以通过摄入或吸入途径发生暴露，诱导浆细胞生成特异性IgE，结合至包括上下呼吸道在内的全身嗜碱性粒细胞和组织肥大细胞膜表面；当再次暴露于相应变应原时，可诱导鼻部和气道黏膜内肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，分泌组胺、类胰蛋白酶、白三烯、前列腺素等促炎介质，致使气道平滑肌细胞收缩、黏液分泌等，诱导一系列呼吸道过敏表现[28]。食物过敏所诱发的呼吸道症状常伴有皮肤或消化道表现，但较少导致孤立性哮喘或鼻炎。一项研究针对480例有食物相关不良反应病史的患者开展了双盲安慰剂对照食物激发试验(double-blind,placebo-controlled food challenges, DBPCFCs)的研究显示，39%的患者食物激发试验阳性，其中有51%出现了上呼吸道或下呼吸道症状，而仅有7%的患者出现了孤立性呼吸道症状[29]。

食物过敏引发哮喘主要见于儿童，尤其是特应性皮炎患儿。数项研究报道，2%～10%的哮喘患儿存在食物过敏相关性呼吸道症状，但食物激发试验阳性仅表现为哮喘的情况较为罕见。变应性致敏多发生于1岁之前，多由单种食物导致，最常见为花生、鸡蛋、牛奶或鱼类[30-33]。非IgE介导的食物过敏也可诱发哮喘，但与IgE介导的相比较为少见[34]。一项针对儿童非IgE介导食物过敏的研究发现，1/3的患者出现了哮喘或变应性鼻炎的症状[35]。此外，嗜酸性粒细胞患者哮喘的发生率(26%～66%)也较普通人群明显增高[36-38]。

部分患者在摄入过敏食物后，即使没有出现急性症状，也可能导致气道高反应性(airway hyperresponsiveness, AHR)。一项调查研究纳入了26例哮喘合并食物过敏的儿童，在盲态食物激发试验之前和之后，分别使用乙酰甲胆碱吸入激发试验进行了评估。在22例食物激发试验阳性患儿中，有12例出现了呼吸道症状。其余激发试验阳性的儿童出现了喉部、消化道或皮肤症状。这12例在激发试验阳性时出现呼吸道症状的患儿中，有7例AHR显著增加。在1例激发试验阳性但没有呼吸道症状的患儿和1例激发试验阴性的患儿中也记录到了AHR增加[39]。另一项相似的研究发现，在食物激发试验阳性后没有呼吸道症状的哮喘患儿中，AHR也显著增加[40]。

气源性食物变应原可被吸入气道，激活肺组织内肥大细胞，诱发气道炎性反应和呼吸道症状。该现象在有职业暴露史的患者更为常见。例如，面包师因职业原因持续吸入小麦蛋白变应原，激活IgE介导的超敏反应而诱发哮喘症状。在诊断时可根据职业接触史、哮喘症状、皮肤点刺试验以及小麦蛋白变应原的气道激发试验明确[41]。又如，在鱼类市场空气中常有较高水平气溶胶性质的鱼类变应原，亦可因吸入气道诱导一系列呼吸道症状[42]。Roberts等对明确有IgE介导的食物过敏及哮喘的儿童应用气溶胶化的食物变应原开展支气管激发试验。研究发现，尽管这些儿童已经回避摄入相应的致敏食物(如鱼、牛奶、鸡蛋、荞麦等)，但当家中烹制相应食物使环境中气溶胶化食物变应原暴露增加后，这些儿童的哮喘症状仍进一步加重。研究对其中9例儿童进一步开展了气道食物激发试验，5例出现了典型的哮喘临床表现，尚有2例同时发生了迟发性症状和肺功能的明显减低[43]。

5 结论与展望

综上所述，食物过敏与哮喘存在共同的危险因素和密切的内在联系。儿童出生后最初几年内出现鸡蛋和/或牛奶变应性致敏是未来发生哮喘的重要预测因素，食物变应原敏感可能也是哮喘严重程度增加的标志。经口摄入是食物变应原最常见的暴露途径，但吸入食物蛋白粉尘或气溶胶颗粒也可以触发呼吸道症状。因此，对于摄食后诱发哮喘，或有哮喘反复发作，或不明原因、难以解释的哮喘病情加重，应当考虑食物过敏为可能的诱发因素，须充分询问病史，寻找致敏因素，并应做到致敏食物回避、日常膳食管理、定期评估病情并制定有效的急救方案。