急性缺血性卒中与血糖波动关系的研究进展

曹风雅，邓江山，赵玉武

血糖波动又称为血糖变异（glycemic variability，GV）或血糖漂移，是指血糖在波峰波谷间的波动状态，它受到调节血糖激素以及进食的影响，既是指日内餐后高糖和低血糖事件之间摇摆状态，也可以是日间相同时间点的血糖差异。糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）是临床常用的评估患者血糖控制情况的指标，但其并不能完全反映患者每日的血糖变化状态，目前已有许多临床研究开始关注血糖波动与糖尿病并发症间的关系，并且发现血糖变异性大的患者发生糖尿病并发症的风险更高。Taichung糖尿病研究发现时间依赖的空腹血糖变异增加了2型糖尿病患者罹患癌症及死亡的风险[1]。体内外实验发现血糖波动通过氧化应激反应等可导致血管内皮细胞凋亡增加及机体大血管粥样硬化[2-5]。英国一项在新发糖尿病患者和正常人群中使用生长抑素抑制自体参与调节血糖激素的研究显示，血糖波动在人体内造成的内皮损伤高于持续高糖，同时血糖波动中氧化应激的产物超过了稳定的持续高糖状态[6]。

众所周知，应激性高血糖会加重急性脑梗死患者的脑损伤[7]，这样的损伤在非糖尿病应激性高血糖的脑梗死患者中影响更为显著[8-9]，增加脑梗死后及溶栓后出血转化[10]，加重患者神经功能缺损及预后不佳等。但急性脑梗死合并2型糖尿病的患者发生应激性高血糖却与其短期预后不相关[11]。对脑梗死患者伴发应激性高血糖进行降糖治疗似乎变得合理，然而，强化降糖治疗并未得到研究者们想要的预期结果[12-14]，同时强化降糖还有可能导致低血糖从而加重患者的脑损伤。这些研究结果都提示急性脑梗死患者其预后并不仅仅是一次入院高糖能解释的，血糖动态变化可能才是这种异常的本质表现。目前，已有一些关于血糖波动与急性期脑梗死患者不良预后相关的研究，本文将对此做出综述。

1 血糖波动对血管影响的体外/内研究

目前关于糖尿病并发症发生机制主要有以下4种学说：多元醇通路增加、糖基化产物形成、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活和己糖胺通路增加，高糖导致的氧化应激增加则可能是导致上述4个途径启动的首要和关键事件。血糖波动也可通过类似的代谢途径导致氧化应激反应增加，从而造成血管内皮细胞损伤，并且其超过慢性稳定高血糖所造成的损伤。

体外实验中，A. RISSO等[2]使用5 mmol/L、20 mmol/L及每日更替5 mmol/L和20 mmol/L的葡萄糖浓度培养人脐静脉内皮细胞，结果发现高糖浓度与波动的葡萄糖浓度培养基中均存在细胞凋亡现象，而血糖波动的培养中细胞凋亡数更多，并且在葡萄糖浓度波动的培养基中无Bcl-2蛋白，而Bax蛋白增加更显著。

Lisa Quagliaro等[4]在后续的研究中使用同样葡萄糖浓度的培养条件，发现血糖波动较稳定高糖环境使人脐静脉内皮细胞产生更多的细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和8-羟基脱氧鸟苷，增加了E-选择素的信使RNA表达、PKC活性；他们同时使用PKC抑制剂和PKCβ抑制剂干预，干预组中细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、8-羟基脱氧鸟苷和E-选择素表达减少，并通过抑制依赖PKC活化的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶这条途径使活性氧过度生成，从而导致内皮细胞凋亡。上述现象在稳定高糖和血糖波动的条件中均存在，但在血糖波动的培养条件下更显著。

体外实验观察到血糖波动通过氧化应激等途径促使血管内皮细胞凋亡，而在体实验由于动物血糖波动模型造模问题，只有少数研究在此领域取得进展。早期研究倾向于通过定期喂食及随意喂食造成老鼠体内血糖波动，而Na Wu等[5]采用颈静脉置管持续灌注糖水，成功构建血糖波动的动物模型，其将大鼠分为三组：生理盐水对照组、高糖组[50%葡萄糖持续静脉灌流，血糖控制在（20±0.5）mmol/L]和血糖波动组[根据血糖水平调整，每15 min间断静滴50%葡萄糖，血糖控制在（5.0±0.5）mmol/L～（20±0.5）mmol/L]。该实验发现血糖波动组主动脉内皮细胞凋亡数高于持续高糖组和对照组，并且持续高糖组与对照组间的内皮细胞凋亡无差异，并且血糖波动会造成3-硝基酪氨酸表达增加、活性氧堆积、谷胱甘肽过氧化物酶活性下降。

2 血糖波动与急性缺血性卒中相关临床试验

早在20世纪60年代，研究者就已将血糖相关的研究视线投向了血糖波动，最初采用频繁测量指末血糖和HbA1c评估患者血糖波动和控制情况，直到20世纪末21世纪初，持续动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）被批准用于临床及研究，才开始出现不同规模的临床实验。最初，CGMS主要用于评估患者血糖波动与进食、运动、用药等的关系，长时间动态监测血糖有利于发现患者日内及日间高糖事件和隐匿性低血糖事件发生时间等。随着CGMS的广泛应用，一些研究者开始将目光转向其与糖尿病相关并发症及非糖尿病患者罹患某种疾病预后的相关性。例如，在心血管疾病中，大量的研究表明血糖波动与罹患心肌梗死的患者发生主要心血管不良事件相关[15-16]。虽然已有多个研究证实入院高糖与急性心肌梗死患者并发症和预后相关，但是入院高糖仅是一次血糖变化，而通过动态血糖监测至少反映了患者发病3 d内动态的血糖变化，不同的患者可能存在入院血糖相同，而血糖波动不一的现象，从而预后存在差异。Gong Su等[17]的一项单中心前瞻性随访研究，在222例连续入组的心肌梗死患者中使用CGMS监测患者72 h动态血糖，发现平均血糖波动幅度在预测患者发生主要心血管不良事件（再发心肌梗死、急性心力衰竭、心源性死亡）时是一个强有力的独立预测指标，相反HbA1c却不是。

在脑血管疾病中，一项关于蛛网膜下腔出血患者血糖波动的研究发现，GV高的患者其发生脑梗死的比例更大（高GVvs低GV，60%vs20%；P=0.006），故血糖变异对发生严重蛛网膜下腔出血后脑梗死具有预测价值[18]。遗憾的是，这项研究并未使用CGMS，仅采用了多次测量患者指末血糖，并且是单中心回顾性研究，也没有说明这种现象发生的机制，研究者仅仅是推测其可能与患者出血后血管痉挛相关。Tracey A. Baird等[19]使用CGMS监测25例发病24 h急性脑梗死患者72 h动态血糖，并随访患者入院、发病第3天和第6天以及3个月头颅磁共振，发现脑梗死后平均血糖升高患者其脑梗死体积较正常血糖组大，并且与患者不良预后相关。随后的研究使用CGMS监测脑梗死患者血糖也都证实了卒中后持续高糖与患者脑梗死体积扩大相关[20]，以及血糖变异率大的患者神经功能恢复较小[21]。在血糖波动大的患者中检测到氧化应激相关指标（例如8-异前列腺素F2α、丙二醛等）水平均增加[22]，研究者推测如体外实验一样，血糖波动导致机体发生氧化应激反应并且加重患者动脉粥样硬化的程度，从而影响患者的预后。

3 结语和展望

早在40年前，有研究就已发现急性期脑梗死患者发生应激性高血糖与其不良预后相关[23]。近年来还发现应激性高血糖是校正了年龄、卒中严重程度、糖尿病病程以及脑梗死体积等危险因素后的独立危险因素。虽说人们已经观察到应激性高血糖是不利的因素，但是强化降糖对患者预后的改善却仍有争议。

Sarah E. Capes等[8]检索了1996-2000年有关出血性及缺血性卒中血糖相关文献，经过系统综述评价发现在12个包括了出血性及缺血性卒中事件的研究中，非糖尿病患者存在应激性高血糖时其院内和30 d死亡率增加了3倍，而在糖尿病患者中存在应激性高血糖对于增加院内和30 d死亡率差异并没有统计学意义；而若将卒中分为出血性和缺血性，非糖尿病患者发生缺血性卒中事件并存在应激性高血糖与其短期死亡率增加相关，而这样的结果在糖尿病患者发生缺血性卒中事件或者出血性卒中事件中合并应激性高血糖却无统计学意义。日本学者对375例发病24 h内前循环脑梗死患者的临床资料进行回顾分析，发现在所有患者中血糖升高与患者的神经功能恶化独立相关，并且在非糖尿病患者中，血糖升高与其梗死面积扩大独立相关[9]。

从发现脑梗死后部分患者存在应激性高血糖到强化降糖治疗备受争议，再到糖尿病与非糖尿病患者发生应激性高血糖时其预后的不同，不禁让人想到，是否在非糖尿病患者中因发病前无血糖异常，而发病后出现的应激性高血糖导致机体血糖波动幅度过大，加重梗死部位炎症及氧化应激反应，从而破坏患者血脑屏障、影响患者最终脑梗死体积，最终导致患者预后不佳呢？导致这种差异的机制仍需要研究者们去探索发现。