脑出血与同型半胱氨酸的临床相关性分析

张英，崇丽宁，李继梅

脑出血占卒中的10%～20%，具有较高的病死率及致残率，严重威胁人类的健康[1-2]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）属于含硫氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程的重要产物[3-4]。大量研究证实，高同型半胱氨酸（血清中同型半胱氨酸水平升高）是外周及颅内血管动脉粥样硬化、神经源性和高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病和心肌梗死的独立危险因素[5]。

在过去的数十年里，已有研究证实高同型半胱氨酸通过诱导脑动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成[6]，与缺血性脑血管病密切相关[7-9]，然而，同型半胱氨酸与脑出血间的关系尚很少有研究。本文旨在研究两者之间的相关性及其临床意义。

1 对象与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2010年1月-2014年12月在我院住院的脑出血患者146例作为脑出血组，其中男96例，女50例，年龄26～92岁，平均（63.29±15.55）岁，所有患者均符合2015年中国脑出血诊断指南的标准[10]。同时选取158例在我院健康体检的正常人作为对照组，其中男83例，女75例，年龄28～89岁，平均（62.53±11.71）岁。排除标准：既往无高血压、糖尿病等慢性疾病史，肝肾功能、心电图检查、头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）及胸片检查等均无异常，并排除存在感染、使用糖皮质激素等影响检测结果的患者。将入选的两组患者按年龄分为（本文旨在分析不同年龄段脑出血患者与同型半胱氨酸的关系，故详细分组如下）：青年组（25～44岁），中年组（45～59岁），年轻老年组（60～74岁），老老年组（≥75岁），共8个亚组（表1）。

1.2 方法 患者于入院后48 h内清晨空腹抽取EDTA抗凝血2 ml，收集血浆并于2 h内利用全自动生化仪完成对血浆Hcy的检测，测定值＞15 μmol/L判定为高Hcy血症[11]。

入院后48 h内空腹抽取枸橼酸抗凝血3 ml，收集血浆并于2 h内利用全自动仪器完成对血浆弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的检测，测定凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚体、纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）。

1.3 异常检查结果的判定 高Hcy血症：血清Hcy＞15 μmol/L[10]；D-二聚体正常范围：0～1.5 μg/ml；Fbg正常范围：2～4 g/L；PT正常范围：11～14 s；APTT正常范围：28～42.5 s；凝血酶原时间活动度（prothrombin time activity，PTA）正常范围：70%～120%；INR正常范围：0.8～1.2。

表1 脑出血组和对照组各亚组性别分布比较

1.4 统计学方法 数据收集及统计采用SPSS 17.0数据统计软件，计量资料以（）表示，采用t检验进行组间比较；计数资料以百分数表示，采用χ2检验进行组间比较。采用双变量相关分析进行相关性分析，采用Logistic回归分析多变量之间关系。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 脑出血患者中异常Hcy检出率 脑出血组Hcy测定结果显示，共有104例患者高于正常值范围，其中男80例，异常检出率为83.3%；女24例，异常检出率为48.0%（表2）。

2.2 脑出血组与对照组各亚组检测指标比较脑出血组Hcy、Fbg水平与对照组各亚组比较均显著增高（P=0.000）；PTA水平在中年组以上增高，与同龄对照组比较差异具有显著性（P=0.004）；老老年组D-二聚体水平与同龄对照组比较显著增高（P=0.000）（表3～表7）。

2.3 脑出血组和对照组患者年龄与Hcy水平之间的关系 双变量分析结果显示，对照组Hcy水平与年龄呈线性相关性（R=0.180，P=0.023），即年龄越高，Hcy水平越高。脑出血组Hcy水平与年龄不存在线性相关性。正常人的年龄每增长1岁，其血清同型半胱氨酸水平增加0.061 mmol/L。

2.4 脑出血组回归分析结果 对脑出血组各因素与脑出血间的关系进行Logistic回归分析，结果显示，Hcy、D-二聚体和Fbg为脑出血的危险因素（表8）。

表2 脑出血组不同性别患者同型半胱氨酸检测结果比较

表3 脑出血组与对照组各指标比较

表4 脑出血青年组与对照青年组各指标比较

表5 脑出血中年组与对照中年组各指标比较

3 讨论

Hcy是一种含硫基的非必需氨基酸，体内不能合成，只能从食物中的甲硫氨酸在肝脏、肌肉和其他组织中去甲基化转变而来，是蛋氨酸代谢循环的重要中间产物[12]。人体的Hcy代谢依赖于叶酸及维生素B2、B6、B12等B族维生素，而非来源于食物。Hcy浓度主要受遗传、疾病与药物、饮食等因素影响[13]。

高Hcy与脑出血的发生和发展有密切的关系，但具体机制尚未完全阐明，考虑主要与以下影响因素有关。①影响血压[5]：Hcy通过氧化还原反应损伤内皮细胞，和血管的过度增生使血压升高；Hcy可以通过降低一氧化氮的生物利用度阻止酪氨酸生成蛋白质的硝化作用，如肌动蛋白和肌球蛋白的生成；Hcy还可以通过激活特定的金属蛋白酶，使胶原蛋白和弹性蛋白活性降解，从而导致血压升高。高血压是脑出血的独立危险因素，Hcy通过升高血压，影响脑出血。本研究表明，Hcy与年龄呈正相关，年龄越高，Hcy水平越高。在性别上，男性略高于女性，在75岁以前，相对于女性男性明显多发，75岁以后男女比例相差无几，可能与雌激素水平相关。这与其他研究是一致的[14-17]。不同年龄段的脑出血患者血清同型半胱氨酸水平均高于健康人，说明在脑出血的发生发展过程中，Hcy起着重要的作用。②影响血液凝血机制：Hcy可通过激活促凝血因子或诱导内皮细胞产生凝血因子，使纤溶酶原激活物抑制剂的功能充分表达出来；与此同时，Hcy还可通过抑制干扰蛋白C、血栓调节素及硫酸肝素合成的表达，使血管内皮与纤溶酶原激活物的结合受到抑制，进而使内皮细胞的纤溶活性受到干扰，血小板聚集黏附性增加，从而使机体纤溶系统与凝血系统的平衡遭到破坏，诱发脑出血。本研究结果显示脑出血患者血浆Fbg、D-二聚体水平显著高于正常人水平，说明脑出血时纤溶活性增高，与VOSSEN等[18]报道相一致。脑出血发生时，由于脑水肿和出血压迫，周围脑组织损伤使组织因子迅速释放，激活外源性凝血系统。血中凝血活性增强，又激活纤溶系统，溶解过多的纤维蛋白，形成纤维蛋白多聚体而止血[19]。故急性期血中D-二聚体水平显著升高。

表6 脑出血年轻老年组与对照年轻老年组各指标比较

表7 脑出血老老年组与对照老老年组各指标比较

表8 脑出血危险因素Logistic回归分析

综上所述，脑出血的发生与血清Hcy水平有着密切的关系，但D-二聚体和Fbg水平升高与脑出血的发生是否相关，需要动态检测脑出血的各个时期的水平。本研究的缺点是仅采集脑出血急性期，而没有动态检测脑出血各个时期这些指标的变化。同时脑出血组男性比例偏高，这与脑出血在男性中的发病率高相关。关于脑出血部位及原因与Hcy之间的关系没有详细分析，还有待进一步研究。

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