c-TCD阳性的隐源性卒中的临床及影像学特点

段景怡，陈蓓蓓

卒中是人类，特别是中老年人的常见病之一，居死亡原因的第2位[1]。其中，缺血性卒中约占全部卒中的87%[2]，且发病年龄逐年减小，给患者及其家庭带来了沉重的心理及经济负担。根据国际类肝素药物治疗急性缺血性卒中试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型[3]，缺血性卒中的原因及发病机制多种多样。近年来，越来越多的研究表明，隐源性卒中占其中的16%～40%[4]，这给患者治疗及预防带来的极大的挑战，影响患者远期预后。随着超声心动图特别是经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）在临床的广泛应用，越来越多的证据表明，隐源性卒中与卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）有着密切的关系[5]，近期研究表明，约有44%的隐源性卒中合并有PFO。近年来，经颅多普勒发泡试验（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）作为一种新型的检查手段，在筛查PFO过程中具有快速、准确的优点[6]，被越来越多地应用于临床。本研究采用c-TCD对本院急性缺血性卒中中隐源性卒中患者分型研究，探讨c-TCD阳性的隐源性卒中的临床及影像学特点，为隐源性卒中的病因预防提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 筛选2013年1月-2016年12月因急性缺血性卒中（发病2周内）在宝鸡市中医医院脑病二科住院的患者（年龄18岁以上）。首先，由两名脑病科主治医师以上级别的医师独立分析患者卒中病因的诊断结果：包括血液学检验，高血压、糖尿病、烟酒嗜好等常见危险因素判定，心电图、超声心动图（所有患者均行经胸壁超声心动图），头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及脑血管评价[包括颈部血管超声、计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）或全脑血管造影]。随后根据国际TOAST分型标准：①无责任病灶相关的大动脉粥样硬化狭窄（＞50%）或闭塞；②不伴心房颤动、严重心脏瓣膜病变、心房黏液瘤等；③非腔隙性脑梗死；④除外动脉夹层、血管炎、药物等其他卒中病因，符合上述条件则判断属于隐源性卒中。如果两者存在分歧，则协商后做出最终判定。如果上述卒中患者的病因判定为隐源性卒中，则纳入本研究，进一步行c-TCD试验。

1.2 研究方法

1.2.1 经颅多普勒发泡试验 采用Pioneer TC8080经颅多普勒超声监测仪（德国Nicolet公司），监测大脑中动脉血流，将1 ml空气与9 ml生理盐水充分混合后经肘静脉注射，分别观察平静呼吸及valsalva动作后40 s内的微栓子信号数量。诊断采用ICC（International Consensus Criteria）标准：阴性，无微栓子信号；Ⅰ级，l～10个微栓子信号；Ⅱ级，＞l0个微栓子信号但未形成雨帘；Ⅲ级，形成雨帘（均指单侧大脑中动脉监测栓子数）。将Ⅰ～Ⅲ级定义为阳性[伴右向左分流（right-to-left shunt，RLS）]，微栓子阴性者定义为阴性（不伴RLS）[7]。

1.2.2 MRI检查 入组患者均于发病2周内行头颅MRI检查，成像序列包括T1加权成像、T2加权成像、FLAIR序列、弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及血管成像共同判定急性脑梗死及其脑动脉供血区域。根据脑动脉供血区域分为前循环梗死（大脑前动脉、大脑中动脉）、后循环梗死（椎基底动脉）和前+后循环梗死。根据急性脑梗死的具体位置分为皮层/皮层下区、深部灰质区及幕下区。急性梗死灶最大直径≥15 mm定义为大梗死。如果同时出现多个急性梗死灶且多个病灶分布在皮层/皮层下区、深部灰质区及幕下区中的两个部位或两个部位以上的定义为多发梗死[8]。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 19.0进行统计分析。计量资料用（）表示，两组间比较用t检验，计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有显著性。

表1 c-TCD阳性组和阴性组一般临床特征比较

表2 c-TCD阳性组和阴性组不同血管分部区影像学比较

表3 c-TCD阳性组和阴性组不同部位影像学比较

2 结果

2.1 临床特征 研究期间共筛查749例急性缺血性卒中患者，其中142例被判定为隐源性卒中。因颞窗缺如、拒绝检查、意识障碍或不能配合Vasalva动作未能完成发泡试验患者29例，最终有113例患者参加本研究，年龄35～83岁，平均（58.8±10.0）岁，根据c-TCD试验将监测到微栓子信号列为阳性组，未监测到微栓子信号的列为阴性组。阳性组60例，阴性组53例。阳性组患者中，分流量按ICC标准分级：Ⅰ级31例，Ⅱ级19例，Ⅲ级10例。阳性组患者中52例（86.7%）行经食管超声检查确诊为PFO，分流束1.1 mm～3.0 mm，1例患者发现房间隔缺损，直径1.2 mm，7例患者查经食管超声及肺动脉CT血管造影未见异常。两组患者的人口学特征和常见危险因素比较发现，阴性组对比阳性组，其年龄结构更大（P＜0.05），高血压病、高胆固醇血症、吸烟3项缺血性卒中相关危险因素更多见（P＜0.05），阳性组与阴性组无明显传统危险因素的病例比较差异有显著性（P＜0.01）（表1）。

2.2 影像学特征 阳性组多发梗死较阴性组多，但比较差异无显著性（P＞0.05）；两组梗死位于的血管分布区比较，差异无显著性（P＞0.05）。梗死部位两组比较，阳性组梗死更多见于皮层/皮层下区域（P=0.004），而阴性组梗死更多见于深部灰质区域（P=0.015），幕下区域两组比较差异无显著性（P=0.79）。阳性组多发梗死4例，阴性组1例，两组比较差异无显著性（P=0.075）。阳性组大梗死24例，阴性组18例，两组比较差异无显著性（P=0.44）（表2、表3）。

3 讨论

迄今为止，隐源性卒中病因检出率仍然偏低，部分倾向于个体化诊断的研究得出隐源性卒中占卒中的比例为14%～22%[9]。本研究通过完善严格的相关血液学检验和影像学检查，筛选出隐源性卒中患者共142例，占比为18.96%。其中113例患者行c-TCD，有60例（53.10%）结果为阳性[10]。这一结果提示，c-TCD是隐源性卒中安全有效的检查手段，可以明显提升隐源性卒中的病因检出率，减少误诊、漏诊，尤其对二级预防有指导意义。分析c-TCD阳性的隐源性卒中发现，这一类患者年龄更低，传统的脑梗死危险因素包括高血压病、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、酗酒等更少，尤其是高血压病、高胆固醇血症和吸烟这3种危险因素。这提示，在缺乏传统的脑梗死危险因素时，可能更需要进行包括c-TCD、TEE等检查来协助明确病因。

正常情况下，人群中有20%～27%遗留有PFO[11]，在某些生理情况下（如心室收缩早期或Valsalva动作），右心房压超过左心房压力，则出现血液的RLS。PFO是出现RLS的主要原因，经c-TCD筛查RLS阳性诊断PFO的特异性可达93%[12-13]，其余少见的病因包括肺动静脉畸形、其他心内结构异常等。常规的超声心电图对PFO检测存在缺陷，而TEE由于技术及术中不适等原因，并未常规开展。笔者研究发现，在60例伴RLS的缺血性卒中患者中，52例（86.7%）存在PFO，这一比例也接近目前报道的文献[12]，这提示在c-TCD筛查RLS阳性的患者中，进行TEE是必须的，c-TCD与TEE两种检查手段结合可提升隐源性卒中的病因检出率。同时即使进行了TEE和肺动脉CT血管造影，仍有7例患者未发现原因，提示可能存在其他原因导致心脏血流出现RLS，当然也不除外存在更小的上述检查手段未能发现的间隙。目前国际上仍然把TEE作为PFO诊断的金标准[14]，但考虑到TEE检查本身的局限性（比如对过小的PFO可能存在漏诊，Valsalva动作进行困难等因素），TEE对PRO的检出率可能不及c-TCD高，这需要更多其他的手段来证明。

既往一项关于隐源性卒中及PFO相关性的大型前瞻性多中心研究结果表明，PFO组中高血压、高脂血症及吸烟的比例均显著低于无PFO组[12]。本研究显示，伴RLS患者无明确传统危险因素的比例明显高于不伴RLS患者，高血压病、高胆固醇血症、吸烟比例显著低于无RLS患者，符合既往文献，这一结果提示，伴RLS的隐源性卒中，其病因可能和PFO相关。但在本研究所有的隐源性卒中患者中，传统危险因素仍占一定比例[高血压（34.5%），糖尿病（8.0%），高胆固醇血症（22.1%），吸烟（41.6%），酗酒（20.4%）]，提示在隐源性卒中的病因中，动脉硬化因素是不容忽视的。

既往研究指出，头颅MRI上不同的表现通常能够说明卒中病因，而MRI上多个缺血性病灶通常与心源性栓塞相关[15]。笔者研究发现，c-TCD阳性的隐源性卒中相对于c-TCD阴性的隐源性卒中，在梗死血管分布上影像学表现差异并无显著性；在梗死部位上，c-TCD阳性的隐源性卒中在皮层/皮层下区域更多见，而c-TCD阴性的隐源性卒中在深部灰质区域更多见，两组多发梗死差异无显著性。这提示，不管是否合并c-TCD阳性，血管源性因素仍是隐源性卒中危险因素，这与传统动脉硬化危险因素在隐源性卒中中存在一定比例是一致的。合并c-TCD阳性的隐源性卒中，病灶更多的位于皮层/皮层下区域等血管末端部位，另外，c-TCD阳性的隐源性卒中在多发梗死上较c-TCD阴性的隐源性卒中存在增多的趋势，提示心源性因素可能在c-TCD阳性的隐源性卒中的患者中仍是一大危险因素，治疗PFO等原发病可能在一部分患者中获益，当然如何筛选出获益人群仍需进一步研究。

心源性卒中常提示大面积脑梗死的可能，但本例c-TCD阳性的隐源性卒中和c-TCD阴性的隐源性卒中在大梗死例数上的差异无显著性，考虑可能原因有两种：①PFO本身存在的间隙过小；②c-TCD阳性的隐源性卒中其卒中原因可能并不一定与导致c-TCD阳性的病因（如PFO、肺动静脉瘘等）相关。所以如何筛选出获益人群仍是需要进一步解决的问题。

本研究样本量偏少，尚需进一步增加样本量以得出更为科学的结论。患者长期随访资料尚不完整，仍可进一步完善，以评估患者卒中后恢复及复发情况。

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