成人出血型烟雾病自然病史研究

刘兴炬，康帅，张东，王嵘，张岩，张谦，赵继宗

缺血性和出血性卒中是烟雾病的主要临床表现，虽然国人缺血型烟雾病发病比例要高于出血型患者，但脑出血却是烟雾病患者死亡的主要原因[1-2]。研究报道烟雾病脑出血的死亡率为6.8%～28.6%[3-4]。降低再出血率是治疗出血型烟雾病的关键。目前对手术是否能降低患者再出血风险仍有争论，很重要原因就是目前对出血型烟雾病自然病史尚不明确，导致对手术疗效评价存在偏倚。国内关于出血型烟雾病自然病史研究很少，其再出血率、再出血时间分布、再出血相关危险因素尚不明确。本研究对40例保守治疗的出血型烟雾病患者进行长达10年以上跟踪随访研究，探讨其再出血特点和相关危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾1985年1月-2007年12月首都医科大学附属北京天坛医院收治的115例成人（年龄＞17岁）出血型烟雾病患者临床资料，对其中保守治疗的40例患者进行长期随访。烟雾病诊断标准依据1997年日本制定的烟雾病诊断标准[5]。所有患者的脑出血均经头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）证实。排除首次表现为缺血症状，类烟雾病和烟雾病综合征患者。

1.2 方法 收集患者的基线资料，包括年龄、性别、烟酒史、烟雾病家族史、是否合并动脉瘤、脑出血类型和高血压病史等。患者均门诊定期复查，门诊复查项目主要是了解病史进展情况，头部CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）及数字减影血管造影（digital subraction angiography，DSA）等影像学检查评估脑血管情况。对于门诊未定期复查患者采用电话随访方式，获取患者生存状况和神经功能评估，重点关注卒中事件发生情况，记录首次出血和再次出血时间以及致死性再出血。其中，年出血率为再出血次数除以首次出血到再出血时总时间。随访终点：①患者死于再出血或其他原因；②患者接受脑血管重建术。神经功能评估采用改良的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。

1.3 统计方法 采用SPSS 19.0版本软件，用率描述计数资料，计量资料符合正态分布，用表示。以K-M生存分析统计分析累计再出血率和生存曲线，Cox多因素回归统计分析再出血和预后不良危险因素。

2 结果

1985年1月-2007年12月，北京天坛医院共计收治115例出血型烟雾病患者，其中40例保守治疗的成人患者纳入本组研究。6例失访，34例总计随访398.7年，平均随访时间（11.7±4.6）年（2～27）年。患者首次出血时的平均年龄为（32±8）岁（18～47岁），男女比为1∶2.4。脑实质出血和脑室出血是最常见的两种首次出血类型（表1）。

在随访的34例患者中，15例累计出现21次脑再出血，平均每年出血率为5.3%。15例发生再出血患者首次出血平均年龄为（42±10）岁，其中4例患者出现2次再出血，1例3次再出血。首n341024 10年后的年出血率7.9%0.0%14.8%次出血和二次出血的时间间隔最短2年，最长为15年，平均时间间隔为8.6年，3例（18.7%）再出血发生在首次再出血后的5年内，8例再出血发生出血后的第6～10年，4例再出血发生在首次出血后的10年以后，患者再出血时间间隔分布详见图1。随访前5年的年出血率为2.6%，随访第6～10年的年出血率为6.4%，10年后的年出血率高达7.9%，年出血率分布详见表2。再出血K-M生存曲线见图2。

表1 患者基线资料

图1 再出血距首次出血时间分布

图2 再出血K-M分析图

15例再出血患者中，5例死于再出血，其中1例发生在首次出血后的第2年，其他均在首次出血5年后（生存曲线见图3）。再出血多因素回归分析显示性别、出血部位、DSA分期、高血压、烟雾病家族史、合并颅内动脉瘤与再出血无明显相关。年龄大于35岁（17例）的患者再出血风险高于年龄小于35岁（17例）的患者（表3，图4）。

表2 年出血率变化图

图3 生存K-M分析图

表3 再出血相关危险因素分析

图4 不同年龄组的再出血生存分析图

3 讨论

脑再出血是成人出血型烟雾病致死和致残的重要原因，明确其自然病史和相关危险因素是客观评价治疗的关键。目前国内对于出血型烟雾病的长期自然病史研究很少。本研究中，我们长期随访观察了34例成人出血型烟雾病患者，平均随访时间长达12年，15例患者出现脑再出血，其中5例死亡，总体的再出血率为44.1%，国外报道再出血率最低为16%，最高为66%，与之相比，我们的结果显示国内成人出血型烟雾病的再出血风险相对处于高位，再出血也是患者致死的最主要原因。结果反映出出血型烟雾病患者的自然病史呈动态变化，随着随访时间延长，患者的再出血风险逐渐增加。

既往研究显示出血型烟雾病的再出血时间分布不一。KOBAYASHI等[3]报道首次出血后的前5年再出血风险与和后5年比无明显差异。MOTOHIRO等[4]随访结果显示首次出血后的前6年再出血风险较高。本组研究中，2年内无再出血事件，再出血距首次出血的时间间隔分布有两个高峰，分别为首次出血后的第5年和10年。同时我们研究发现前5年的年再出血率为2.6%，而10年后的年再出血率高达7.9%，提示成人出血型烟雾病的年再出血风险随着随访时间延长而升高。基于上述的结果，为更加客观评价手术治疗出血型烟雾病疗效，10年及其以上的随访很有必要。

目前研究认为“烟雾”血管的破裂和合并微小动脉瘤是烟雾病发生脑出血的主要原因。然而，对于微小动脉瘤是否是再出血原因尚不清楚。IWAMA等[6]报道了15例出血型烟雾病，其中4例合并颅内动脉瘤，随访发现合并脑动脉瘤和发生再出血有一定相关性。然而，另一项研究发现合并脑动脉瘤不是出血型烟雾病的再出血危险因素[7]。本组研究中，仅有2例患者首次出血造影发现合并颅内微小动脉瘤，单因素和多因素分析均未发现动脉瘤与再出血相关。此外，部分患者再出血位置发生变化，反映出烟雾病患者出血点位置不是固定不变的，动脉瘤出血以蛛网膜下腔出血最常见，与烟雾病常见出血位置也不符合，这些结果显示动脉瘤不是再出血的主要原因。当然，并不是所有微小动脉瘤均能通过DSA检查发现，对于首次出血和二次出血均为蛛网膜下腔出血的患者，应仔细排查是否合并脑动脉瘤。

早期发现再出血风险相关危险因素是治疗出血型烟雾病关键。多种危险因素和烟雾病再出血有关，如年龄和MRI显示脑内微出血灶[8]。TAKAHASHI等[9]发现后循环供应区出血再出血风险高。在本组研究中，性别、高血压、首次出血部位、是否有烟雾病家族史与再出血无明显相关，而年龄大于35岁以上的患者再出血风险要高于年龄低于35岁患者。此外，本组研究患者出血有两个年龄高峰，首次出血高峰为30～40岁之间，再次出血年龄高峰在40～50岁之间，这和再出血时间距首次出血的时间间隔分布的两个高峰一致。

研究已证实高血压与自发性脑出血高度相关[10]，然而，高血压是否与烟雾病再出血相关目前尚不明确。近年来的几项研究发现合并高血压不增加烟雾病发生脑出血和脑再出血的风险[11]。本组研究中，11%患者合并有高血压，统计结果发现高血压不是再出血独立危险因素。出血型烟雾病患者常常同时合并脑血流灌注不足[12-13]，适当血压对维持足量脑血流灌注十分必要，因此，我们不建议对合并高血压的烟雾病患者采取过度降压治疗。

本研究为单中心回顾性资料收集，入组样本量不大；尽管多数随访患者在出现新的临床症状后能及时完成CT和MRI检查，但DSA并不是常规复查手段，因此我们的研究缺少影像学客观证据来证实烟雾病血管发展和进展情况；随访时间总体很长，患者时间住院时间跨度大，很难做到患者定期来院复查，仍有少部分患者后期出现失访，这些不足可能导致我们的研究结果出现一定偏差。

总之，通过本研究，可以发现国内成人出血型烟雾病的自然病史是动态变化的，随着时间延长，患者再出血风险逐渐增加，甚至在首发出血10年后，其脑再出血风险并未减低，反而更高，对于年龄大于35岁的出血患者，其再出血风险相对较高。临床医师在做外科干预决策时应充分考虑此因素，在评价手术疗效上，10年以上的随访评估很有必要。

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