卒中治疗（4）——他汀路上血与泪

张和

日本的AKIRA ENDO（图1）发现了第一个他汀类（Statin）药物。

ENDO在1933年生于日本的秋田，在农场长大，从小对真菌感兴趣。1957年在仙台的东北大学农学系毕业，1966年获得生化博士学位。

ENDO在美国的艾伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）进修了两年（1966-1968），研究胆固醇（cholesterol）。后在三共株式会社发酵研究所继续做胆固醇研究。

胆固醇是在1784年被法国医生FRANCOIS POULLETIER在胆结石里发现的，三十年后由法国人MICHEL E CHEVREUL将其命名为胆固醇（Chole希腊语为胆汁，Stereos是晶体）。

胆固醇的分子组成是1888年由奥地利的FRIEDRICH REINITZER揭示的。胆固醇的分子结构复杂，最后由HEINRICH O.WIELAND和ADOLF WINDAUS经过多年研究完整建立（图2），两位研究者也因此分别获得1927和1928年的诺贝尔化学奖。

从1950s起学者们开始合成胆固醇，KONRAD EBLOCH和FEODOR LYNEN贡献最大并获得1964年诺贝尔奖。

1960s后，人们开始了对胆固醇调节的研究。羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A，HMG-CoA）还原酶受到重视，而抑制这个还原酶成为新的研究方向。

图1 Akira Endo（远藤章）

ENDO从美国回来后，在三共株式会社里可以自己选择课题，他的工作在1971年开始突破，他大胆地推测（或凭空想象）真菌通过抑制胆固醇合成而杀死其他细菌。

图2 胆固醇分子

于是ENDO团队（4个人）在两年中一个一个地筛选了6000多个真菌并找到3个抑制HMGCoA的，第一个是已知的橘霉素（Citrinin），它能抑制HMG-CoA还原酶但毒性太大。

第二个他汀在1973年被发现，是康百汀（Compactin），也是第一个他汀类药物——美伐他汀（Mevastatin）。但是在鼠模型研究中，Compactin没有显示降胆固醇的作用。对绝大多数人来说实验到此结束，但ENDO坚持继续研究Compactin。

ENDO团队又用了二年时间才发现鼠能对Compactin产生增加胆固醇合成的能力，所以不能用鼠来研究胆固醇。ENDO几近绝望时偶然知道有个同事正准备杀掉实验后的母鸡，ENDO要来了母鸡做实验，这次Compactin成功了。后来用狗和猴子来实验也证明Compactin是有效的（看来用老鼠实验药物要警惕）。

因为无法取得三共株式会社对他汀研究的支持，ENDO秘密地与临床医生AKIRA YAMAMOTO在1978年开始临床试验，两人只能夜晚接触而且对患者隐瞒药物的作用（日本那时管理不严），临床试验也成功了。但三共株式会社怀疑高剂量Compactin在狗身上引起肿瘤而停止了进一步研究，并且早在1976年就与 Merck公司达成协议把ENDO所有的实验结果都卖给了Merck。

这件事对ENDO打击很大，ENDO大概因此离开公司去了东京农工大学（Tokyo University of Agriculture and Technology）任副教授。公司对ENDO离开很不满并且不许任何人帮他拿东西送行，后来介绍他汀时对ENDO居然只字未提。

ENDO在东京大学发现了第三个他汀，但是Merck公司也从ENDO的标本中发现了洛伐他汀（Lovastatin），后来证明是同一产品而Merck拥有专利。

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Merck让Lovastatin几次下马后，在ENDO、MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN研究结果的不断支持下，终于在1987年正式推入市场。

Lovastatin是第一个进入市场的他汀。因为三共株式会社的反复犹豫，ENDO的“孩子”——Compactin从未上市，后来其衍生物帕伐他汀（Pravastatin）在1989年在其他国家上市。

发现他汀类药物的道路曲折弯转，没有ENDO的坚持不懈，他汀研究会在1970s因在老鼠活体实验的失败而告终。

与ENDO合作的MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN在1985年因为研究胆固醇的调节获得诺贝尔医学奖。而ENDO却颗粒未收。

因为ENDO在1979年离开三共株式会社而且他的结果都被卖给了Merck公司，所以ENDO没有因药物在1989年上市而得到任何经济利益（他当时每月两千美元的工资）。

好在他在1986年被升到正教授（相当于科主任），算是对他在学术上的补偿。

1997年退休后，ENDO建立了股份有限公司——Biopharm研究所，任所长兼代表董事。

ENDO的伟大发现发表在FEBS Letters上，杂志的影响因子现在也只有3分，但这个研究的发表改变了世界。ENDO后来获得日本国际奖，被称为美国诺贝尔奖的拉斯克临床医学奖（Lasker-DeBakey Clinical Research Prize）以及2017年的加拿大盖尔德纳奖（Canada Gairdner Awards）等荣誉（图3～4）。

他汀与卒中的关系是在1990s年中后期左右建立的。一开始是在心血管疾病临床试验，1994年的斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）和1996年的胆固醇和再发事件试验（Cholesterol and Recurrent Events Trial）中发现他汀似乎在心血管疾病人群中有减少卒中发生的作用。

图3 ENDO获得2008年拉斯克临床医学奖（Lasker-DeBakey Clinical Research Prize）

图4 ENDO获得2017年的加拿大盖尔德纳奖（Canada Gairdner Awards）后记者见面会

心血管疾病和卒中都是血管病变，于是有人开始研究他汀的脑保护作用。美国哈佛大学的MICHAEL MOSKOWITZ团队在1998年在Proc Natl Acad Sci USA（PNAS）上报道他汀预治疗能增加脑血流，减少脑梗死，改善卒中小鼠的预后。第一作者是德国的MATTHIAS ENDRES，最后作者是亚裔JAMES LIAO，MOSKOWITZ是通信作者。

在2000年时，MOSKOWITZ团队再次报道他汀慢性治疗对脑血流的作用，文章发表在J Cerebr Blood F Met（JCBFM）上。2001年Stroke杂志上，他们又报道了Mevastatin（Compactin）连续14 d治疗有脑保护作用，减少因为卒中造成的脑梗死。

这些动物试验都提示他汀的脑保护与减少胆固醇无关。机理大概与血管内皮细胞的一氧化氮（nitric oxide）产生和释放有关。

随后大量动物和多数临床试验，检测了各种他汀，包括 Pravastatin、阿托伐他汀（Atorvastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）等，发现他汀可以预防卒中的发生，降低严重程度，改善患者预后，减少患者死亡（图5）。

图5 阿托伐他汀在卒中中应用文章

他汀现在成为卒中患者的常用药，与阿司匹林一样，为延长卒中患者的生命做出贡献。

ENDO小时候家里很穷，几乎连上高中的钱也没有，在他决定去考大学时，他的父母拿出55美元来诱惑他说如果他同意不上大学（家里无钱供他大学费用），他可以拿这钱去买一身新衣服。

全世界人民都高兴ENDO没有拿这55块钱而是去上了大学（校长找了点奖学金，但他经常挨饿）。

AKIRA ENDO的汉语名叫远藤章，与ORIE结婚。有3个孩子。

到现在已经有13人因做胆固醇有关的研究而获得诺贝尔奖。

ENDO已经83岁了，还需要每天吃着他汀的诺贝尔奖评审委员会成员们来证明什么呢？