康柏西普治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的回顾性观察分析

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是一种以视网膜静脉迂曲扩张及受累静脉引流区视网膜出血、水肿、渗出等为主要改变的可致盲性眼病，晚期引起黄斑囊样水肿和新生血管形成，导致视力丧失[1]。RVO通常与高血压病、心血管疾病、糖尿病和血液系统疾病有关[2]，可以预见，随着现代人生活节奏的加快及膳食结构改变等因素，本病的患病率仍有上升的趋势。

RVO发生后，病变处视网膜血管相对组织缺氧，血管内皮生长因子(VEGF)表达显著性增高[3]，视网膜内血管新生，并逐渐长入玻璃体腔，与正常视网膜血管相比，视网膜新生血管壁缺乏紧密连接，血浆成分通过血管壁渗漏到视网膜下和玻璃体腔，这些液体在黄斑部积聚引起了黄斑部的海绵状水肿、囊样水肿及神经上皮脱离，是RVO视力下降重要原因[4]。

目前，抗VEGF治疗RVO伴黄斑水肿已经是一种趋势。玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗RVO继发黄斑水肿取得满意疗效[5,6]。康柏西普是我国自主研发的抗VEGF融合蛋白，能有效抑制新生血管的形成[7]。目前治疗RVO继发的黄斑水肿经验尚少，康柏西普在治疗RVO导致的黄斑水肿中，需要更多的临床证据。本研究回顾性分析玻璃体腔注射康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿，观察其治疗的有效性和安全性，并分析其视力预后相关因素，为临床治疗该类疾病提供依据。

资料与方法

一、对象

收集2016年1月至2017年1月在安徽医科大学第一附属医院眼科受玻璃体腔注射康柏西普治疗的RVO继发黄斑水肿患者24例(24只眼)的临床资料。所有患者经过眼科常规检查，散瞳后裂隙灯显微镜前置镜检查、荧光素眼底造影( FFA)及相干光断层扫描(OCT)检查确诊为RVO继发黄斑水肿患者。

病例纳入标准：①眼科常规检查，散瞳后裂隙灯显微镜前置镜检查、FFA及OCT检查确诊为RVO继发黄斑水肿患者。②患者视力下降明显。③OCT检查显示黄斑中心凹变浅、消失或隆起，视网膜厚度增加。④FFA检查早期视网膜静脉迂曲，可伴视网膜无灌注区，晚期示黄斑中心凹弥漫性渗漏。

病例排除标准：①严重的屈光间质混浊，如重度白内障、玻璃体积血等。②其他眼部疾病如青光眼、高度近视等。③已接受眼底激光或玻璃体切除手术的患者。四、合并严重心脑血管等全身疾病的患者。⑤治疗前后血压控制稳定。其中CRVO患者7例(7只眼)，BRVO患者17例(17只眼)，男性9例(9只眼)，女性15例(15只眼)，年龄37～78岁，平均59.25±11.51岁。

二、方法

1.治疗方法：初始3个月，每个月患者给予玻璃体腔内给予康柏西普0.5 mg，后根据患者病情需要决定是否重复注射治疗。重复注射的指征：(1)视力下降2行以上；(2)OCT检查中央视网膜厚度增加超过100 μm；(3)OCT检查出现新的积液。

2.玻璃体腔注药步骤：按内眼手术进行准备，向患者说明操作程序并安抚患者，签署手术同意书，术前3 d开始滴左氧氟沙星滴眼液，注射前用林格式液+5 g/L碘伏冲洗结膜囊。以康柏西普配带的注射器抽取0.05 ml康柏西普，消毒眼表、眼睑和睫毛，铺巾，放置开睑器，盐酸丙美卡因滴眼液充分麻醉，嘱患者朝向远离注射点的方向凝视，距角巩膜缘4 mm经睫状体平坦部垂直眼球壁刺入眼内，朝向眼球中心缓慢推入药液，无菌棉签按压，检查是否能够视物，无菌眼贴包眼至次日，注射后使用左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d。

3.观察指标及检查方法：治疗后连续随访观察6个月以上，观察记录患者的最佳矫正视力(BCVA)、眼部情况、眼压、中央视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)和不良反应。3个月行FFA检查，FFA发现RVO区域毛细血管无灌注区行激光光凝治疗。BCVA提高≥2行为视力提高，下降≥2行为视力下降，两者之间为视力稳定。

三、统计学分析

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。将患者的视力转化为最小分辨角的对数视力(LogMAR)。结果均以均数±标准差表示，采用配对t检验，比较患眼治疗前后BCVA、CRT，采用线性相关分析分析治疗前基线BCVA、治疗前后CRT与治疗后6个月患者视力预后之间的相关性是否有统计学意义，P≤0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、治疗前后BCVA的比较

治疗后1、2、3、6个月，BCVA均较治疗前提高，差异有统计学意义(P=0.000)(表1)。治疗后6个月，BCVA提高者15只眼、稳定者7只眼、下降者2只眼，分别占62.5%，29.2%，8.3%。

表1 治疗前后BCVA(LogMAR)和CRT的变化

二、治疗前后CRT值的比较

治疗后1、2、3、6个月，患者CRT与治疗前相比，各时间点CRT均有下降，差异有统计学意义(P=0.000)(表1)。治疗后6个月，OCT显示24只眼视网膜层间水肿均有吸收，其中14只眼(58.33%)水肿消退。2只眼在治疗后6个月，OCT检查示黄斑中心凹萎缩变薄，椭圆体带消失，视网膜色素上皮(RPE)反射不规则，BCVA下降。

三、治疗前基线视力、治疗前后CRT与预后的相关性分析

治疗后6个月，BCVA与治疗前基线BCVA呈正相关，差异有统计学意义(r=0.808，P=0.000)(图1)。由表2可见，患者初诊视力≥0.1者，治疗后6个月47.06%的患者可以恢复至0.5以上，并且17只眼治疗后6个月视力均在0.1以上。而初诊视力<0.1者，治疗后6个月，没有患眼视力提高至0.5以上，57.14%的患者没有恢复到0.1以上。治疗后6个月BCVA与治疗前CRT(r=0.334，P=0.111)、治疗后6个月CRT(r=0.295，P=0.162)无明显相关性，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 治疗前基线视力和治疗后6个月视力比较

图1 治疗后6个月，BCVA与治疗前基线BCVA呈正相关

四、术后并发症

24只眼中，注射部位结膜充血或结膜下出血6只眼，占25%，2周后明显消退。注射后有3只眼出现一过性眼压增高，占12.5%，予以降眼压治疗后均恢复正常。所有患者均未见角膜上皮损伤、晶状体损伤、眼内炎、视网膜脱离、视网膜下出血以及全身心脑血管意外等不良事件的发生。

讨 论

RVO患者影响视力预后最常见的原因为黄斑水肿、视网膜新生血管形成、玻璃体出血等。黄斑水肿是导致患者视力减退的主要原因，其发病率高，影响黄斑功能[4]。VEGF是导致RVO患者视网膜血管渗漏加剧黄斑水肿形成的主要原因。在病理情况下，VEGF特异性地与血管内皮细胞受体结合，通过增加血管的通透性，破坏血、视网膜屏障，从而使视网膜水肿，促使视网膜局部缺血、缺氧加重，新生血管生成[8,9]。VEGF家族有5个成员，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子，其中VEGF-A是最具活性，且与新生血管化和血管渗漏有关[10]。

康柏西普是我国自主研发的，一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc片段基因重组的融合蛋白，它的构造是将VEGFR-1的第2免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)域、VEGFR-2的第3Ig域及VEGFR-2(KDR)中的I g样区域4(KDRd4)融合后，再与人IgG1的一恒定区Fc融合而成的完全人融合蛋白，可与VEGF-A所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子结合，竞争性抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体的激活，从而抑制血管渗漏和新生，具有多靶点、亲和力强、作用时间久等特点[11-13]。

本研究结果显示，在6个月观察期内，康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿效果明确。治疗后1个月，视力就有明显提高，治疗后6个月，BCVA提高的有15只眼、稳定的有7只眼、下降的有2只眼，分别占62.5%、29.2%、8.3%。患眼黄斑水肿随着治疗后时间延长逐渐减退，治疗前(726.25±280.61)μm，治疗后6个月降至(241.58±86.21)μm，表明康柏西普可以减轻RVO继发的黄斑水肿，这与Sun[14-16]等研究结论一致。

另外，我们的研究发现，患者治疗前基线视力与治疗后6个月视力预后呈正相关。其中，患者初诊视力≥0.1者，视力预后相关较好，而初诊视力<0.1者，视力预后较差。而治疗后6个月视力预后与治疗前、后CRT无明显相关性，这与文献报道一致[15-17]，说明黄斑水肿高度不决定患者视力预后，黄斑水肿与患者视功能并不呈负相关，可能是由于部分患者黄斑水肿消退，但黄斑结构已受到严重损伤，视力不提高。

有2只眼在治疗后6个月，OCT检查示黄斑中心凹萎缩变薄，椭圆体带消失，RPE反射不规则，BCVA下降，这是自然病程还是因眼内VEGF被抑制而造成的结果尚不知晓。视网膜静脉阻塞时，眼内VEGF浓度升高可能是机体的代偿反应，抗VEGF治疗有可能会加重缺血状态。有研究[18]观察到部分患者在接受每个月1次的抗VEGF治疗后，毛细血管无灌注区扩大。因此提示我们，抗VEGF治疗应注重个体差异，慎重选择，盲目重复注射可能会加重患者病情。

在本次研究中，24只眼里注射部位结膜充血或结膜下出血6只眼，有3只眼出现一过性眼压增高，予以降眼压治疗后均恢复正常。所有患者均未见角膜上皮损伤、晶状体损伤、眼内炎、视网膜脱离、视网膜下出血以及全身心脑血管意外等不良事件的发生。这说明患者对康柏西普有良好的耐受性，与既往研究结果一致[19-20]。

本研究结果表明玻璃体腔注射康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿在短期内是安全有效的。但本次研究上也存在不足之处，首先是临床随访时间较短，仅6个月观察期限对RVO这种慢性疾病的预后难以估计。其次，临床样本数小，为回顾性研究，不能排除全身性疾病对患者不同病程疗效的干扰。我们将在今后继续进行长期大样本的深入观察研究，为临床客观评价康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿提供进一步依据。

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