丁丙诺啡和复方丁丙诺啡的应用与管理--国际实践总结

李建华，郝伟，李锦

（1.云南省药物依赖防治研究所，昆明650228；2.中南大学湘雅二院精神卫生研究所，长沙410011；3. 军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850）

·专论述评·

丁丙诺啡和复方丁丙诺啡的应用与管理
--国际实践总结

李建华1★，郝伟2，李锦3

（1.云南省药物依赖防治研究所，昆明650228；2.中南大学湘雅二院精神卫生研究所，长沙410011；3. 军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850）

阿片类物质使用问题一直是中国乃至全球所面临的严重社会问题及公共卫生问题，尽管我国近年来使用阿片类物质人数的比例与使用合成毒品人数的比例相比较有逐渐下降的趋势，但实际使用阿片类物质的人数仍然呈缓慢上升的态势。丁丙诺啡和复方丁丙诺啡是一种治疗阿片类物质使用障碍的有效药物，成瘾性低、安全性高。美国1981年批准丁丙诺啡作为治疗阿片类物质使用障碍（Opioid Use Disorder，OUD）的药物；2005年3月，世界卫生组织（WHO）将丁丙诺啡列入了《第14版世界卫生组织用于OUD治疗的基本药物目录》中[1]。联合国麻醉品管制局已将丁丙诺啡列管为3类精神药品。为了帮助相关部门的政策制定者和广大医务人员更好地了解丁丙诺啡和复方丁丙诺啡，本文将对丁丙诺啡和复方丁丙诺啡在全球的管理和应用实践进行归纳和总结，希望能够对我国相关管理部门的政策制定者和医务人员在管理和使用这些药物时能够有所借鉴。

1 阿片类物质使用障碍的药物治疗概述

联合国毒品与犯罪事务办公室在2017年6月22日所发表的《2017年世界毒品报告》显示，2015年，世界上约有2.5亿人使用毒品，占全球成年人口的0.6%。其中，约2950万人存在滥用毒品或者是毒品成瘾问题。报告同时指出，阿片类物质目前仍然是造成健康和社会问题最严重的毒品，全世界70%与物质使用障碍相关的负面健康问题均与阿片类物质有关。

阿片类物质滥用问题一直是中国面临的严重公共卫生问题及社会问题，截止2016年底，全国现有吸毒人员250.5万名，滥用阿片类物质人员95.5万名，占全部毒品使用者的38.1%。尽管近年来使用阿片类物质人数的比例与使用合成毒品人数的比例相比较有逐渐下降的趋势，但实际使用阿片类物质的人数仍然呈缓慢上升的态势。阿片类物质使用障碍（Opioid Use Disorder, OUD）不仅损害使用者个人的躯体和精神健康，还给社会带来了诸多公共卫生和社会问题，国家因此承受了巨大的经济负担。我国目前强制隔离戒毒所的年容量为37万，美沙酮维持治疗年门诊治疗人数在16-17万人之间，接受治疗人数与现有吸毒人数相比较，只有56.5%（54万/95.5万），社区中仍有相当多的OUD病人需要治疗。

临床实践表明，药物治疗是为物质使用障碍病人提供治疗医学、社会心理干预服务时不可或缺的重要组成部分。世界范围内，用于治疗OUD的有效药物主要有阿片受体激动剂，如美沙酮；阿片受体部分激动剂，如丁丙诺啡和复方丁丙诺啡；以及阿片受体拮抗剂，如纳曲酮等。

自20世纪30年代以来，有效治疗OUD的药物不断研发成功，代表性药物有美沙酮（μ阿片受体完全激动剂），美沙酮问世之后主要是用做OUD的脱毒治疗药物，上世纪50年代，美沙酮开始用作OUD的替代维持治疗，研究发现，这种治疗方法在减少毒品需求，降低毒品使用者的违法犯罪行为，帮助患者恢复个人、家庭和社会功能等方面取得了相当显著的效果。但由于OUD病人通常在接受美沙酮治疗时还常合并使用其它成瘾性物质（如苯二氮䓬类药物、海洛因等），治疗中容易发生过量中毒和中毒死亡事件；另外，美沙酮流失到黑市时使用者可能会采用注射方法使用，容易引发一些相关的公共卫生问题（如传播艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等）。

为此，临床治疗急需更为安全有效的OUD治疗药物，在这样的背景下，丁丙诺啡（μ阿片受体部分激动剂）应运而生。丁丙诺啡上市后除用于镇痛外，还被用于OUD的替代治疗和替代维持治疗，疗效与美沙酮相当。由于丁丙诺啡是部分激动剂，它的阿片受体激动剂作用小于阿片受体完全激动剂的作用，并且在达到一定剂量后，不再产生药理作用，呈现“顶限效应（ceiling effect）”，因此，丁丙诺啡与阿片受体完全激动剂（如海洛因、吗啡或美沙酮）相比，它的欣快感较低，抑制呼吸的作用较弱，产生的躯体依赖性较低。在OUD的临床治疗实践中发现，有少部分阿片类物质使用者会将流失到社会的丁丙诺啡舌下片用作注射使用，导致使用者出现不同程度的躯体、行为、精神和智力方面的损害。为了应对丁丙诺啡自身被用作注射使用的问题，研究人员根据丁丙诺啡的药理特点，以及纳洛酮（阿片类受体拮抗剂）的药理特性，将两种药物组成丁丙诺啡复方制剂，有效解决了阿片类物质使用者可能将复方丁丙诺啡用于注射使用而导致的安全和健康问题，同时，完全保留了丁丙诺啡的治疗效果。全世界的研究结果显示，药物治疗对于OUD的病人是十分重要的，治疗不仅可以缓解病人的躯体和精神症状，还有助于为其提供社会心理干预服务。

2 丁丙诺啡的药理作用及其在OUD治疗中的应用

2.1 丁丙诺啡的药理作用

丁丙诺啡系蒂巴因的衍生物，属阿片类药物，被世界上大多数国家作为镇痛药使用。作为μ-受体的部分激动剂，丁丙诺啡的阿片样作用较完全激动剂弱，且当剂量增加达到一定值后，其作用呈现出“顶限效应”，即药理作用并不会随剂量的增加而增加，仅表现为控制戒断症状作用和阻断激动剂作用的时间延长。由于丁丙诺啡部分激动剂的特性，其不良反应也较完全激动剂为轻，特别是呼吸抑制作用。低剂量丁丙诺啡的镇痛作用较吗啡强数倍，因此，对于OUD病人来说，足量的治疗剂量有利于改善丁丙诺啡维持治疗病人的依从性。

2.2 丁丙诺啡在OUD治疗中的历史与现状

20世纪70年代中期研制出丁丙诺啡舌下片，80年代丁丙诺啡作为镇痛药在许多国家临床使用，主要用于手术中镇痛。丁丙诺啡舌下片治疗海洛因依赖的I、II期临床试验始于70年代末和80年代初，随后被广泛地用于海洛因成瘾的脱毒及维持治疗。丁丙诺啡在20世纪80年代后开始在美国等地用于阿片类物质障碍病人的替代治疗[2-5]，由于丁丙诺啡镇痛作用强，替代疗效确实，依赖性潜力低，与吗啡、美沙酮相比更为安全可靠，所以丁丙诺啡的推广应用发展迅速，至1985年，丁丙诺啡已在欧美及东南亚等地的45个国家得到广泛应用[6]。

2002年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了丁丙诺啡注射剂和高剂量丁丙诺啡舌下片用于OUD病人的脱毒治疗和长期替代治疗。2006年9月，欧盟也批准了上述药物可用于OUD的治疗。第34届联合国药物依赖专家委员会（Experts Committee of Drug Dependence, ECDD）认为，丁丙诺啡（与用于治疗OUD的药物一样，例如美沙酮）是目前治疗OUD病人有效的和成本效益较高的一种药物。

20世纪90年代初期，盐酸丁丙诺啡作为镇痛药在我国上市，由于其有较好的抑制阿片类物质戒断症状的作用，一些戒毒机构开始将其用于海洛因依赖的脱毒治疗。1991年我国研制的丁丙诺啡注射液上市，主要作为止痛药物用于镇痛。1998年丁丙诺啡舌下片上市，先用于镇痛；2001年完成了丁丙诺啡舌下片用于海洛因依赖脱毒治疗的大样本临床试验；2002年开始用于OUD的脱毒治疗。

2.4 丁丙诺啡的流失与滥用

2.4.1 流失

流失（diversion）原意是指未经授权而改变一种物质的运输路线或者挪用一种物质，在麻醉药品和精神药品使用领域主要是指这些被管制的药物通过非法途径流入到使用者手中。例如：这些被管制药物不是在医疗卫生机构或者是医药门市部通过医师处方获得，而是从黑市、朋友或家庭成员处获得。流失常见原因有，监督管理不力，获取利益，对药物的错误认知，帮助成瘾的朋友，同伴压力等。

2.4.2 滥用

滥用是指使用者对处方药物的使用有别于一般的医疗用途，使用者采用错误的方式和错误的目的使用处方药物。例如：使用者不是采用通常的处方药物用药方式，而是采用鼻吸，或者是注射的非常规方式来使用药物；他们常常超剂量用药；他们频繁使用药物，用药间隔时间远低于常规治疗的时间要求。导致滥用的常见原因包括：给药剂量不足（Roux，2008），自行用药治疗药物依赖（Alho，2007），减轻渴求感，缓解戒断症状，以及获得快感（少数人）。

2.4.3 流失和滥用的后果

所有阿片类维持治疗药物（OMTs）都有可能产生流失和会被滥用，研究数据表明，美沙酮和丁丙诺啡在大范围的使用人群中存在滥用的可能性。易感人群包括未曾使用过阿片类物质的个体（新的物质滥用者）、曾经有过阿片类物质使用史的人以及OUD病人。越来越多的证据表明，滥用美沙酮和丁丙诺啡的原因是多种多样的，很多美沙酮和丁丙诺啡滥用者的滥用药物目的是为了进行“自我治疗”、缓解戒断症状、逐渐减少阿片类物质用量或者是“保持操守”。

作为治疗OUD的重要药物，丁丙诺啡也报告有过流失和滥用问题，例如在法国，有大约20%使用丁丙诺啡的患者会采用注射的方式使用该药，在2006年，该比例高达25%（国际麻醉品管制局INCB，2006）。在芬兰，丁丙诺啡曾经是首选的街头药物。丁丙诺啡流失和滥用造成的后果是：苏格兰曾经强制禁止丁丙诺啡的使用，导致丁丙诺啡在20世纪80年代后期因为治疗的需要又重新制定其上市计划[7]。美国、英国和澳大利亚都发生过儿童意外使用美沙酮过量死亡的案例，美国和澳大利亚也有过阿片类药物流失和滥用的情况，美沙酮在丹麦和德国导致的死亡人数曾经超过海洛因（Auriacombe，2001）。

我国最初将丁丙诺啡舌下含片定为II类精神药品。最早在1996年见到丁丙诺啡依赖的文献报道，之后几年丁丙诺啡在我国一些地区的吸毒人群中滥用报道日益增多，2002年以后，滥用情况愈演愈烈[8-10]。连智等人（2010年）的调查表明，被调查的大多数丁丙诺啡“滥用”者是因为医疗目的使用，但对于该群体中有9.2%的人是“体验特殊精神效应”的非医疗目的滥用情况需引起重视。另外，被调查对象使用治疗用麻醉药品、精神药品的原因是复杂和多方面，对此不能简单认为都是“滥用”性质或目的[11]。

当年我国丁丙诺啡的流失主要是在流通环节出现监管不严的情况下发生的，致使丁丙诺啡舌下片的流失成为当时影响OUD病人健康的一个严重问题。流失和滥用导致国家食品药品监督管理局将原来归入二类精神药品管理的丁丙诺啡升级到了一类精神药品管理的目录。

3 复方丁丙诺啡的药理作用及其在OUD治疗中的应用

3.1 复方丁丙诺啡的配方原理

复方丁丙诺啡由丁丙诺啡和纳洛酮按4∶1的比例调制而成。纳洛酮是一种阿片受体拮抗剂，当体内存在阿片类物质时，纳洛酮可以阻止或逆转其作用，产生强烈的戒断反应。

复方丁丙诺啡纳洛酮制剂的设计原理是丁丙诺啡与纳洛酮经舌下给药的生物利用度不同。丁丙诺啡舌下给药时，生物利用度约为30%～55%，而纳洛酮舌下给药的生物利用度还不足10%。因此，复方丁丙诺啡纳洛酮制剂舌下给药时就只有丁丙诺啡发挥作用，而纳洛酮没有明显作用，而且添加纳洛酮不会降低丁丙诺啡的生物利用度。然而，一旦静脉注射复方丁丙诺啡纳洛酮制剂，纳洛酮就会产生强烈效应，短期内减弱丁丙诺啡的作用，还可能导致使用阿片类全激动剂的依赖者促发出戒断症状。大量的研究证明，丁丙诺啡和纳洛酮按照4∶1的比例配比，在每日12mg～16mg之间，复方制剂和单方丁丙诺啡的临床效应相当，但前者静脉使用产生的戒断效应明显。因而复方丁丙诺啡纳洛酮制剂的出现，大大减少了丁丙诺啡舌下含服制剂静脉滥用的机会。

3.2 复方丁丙诺啡应对流失和滥用的成效

研发具有阻止滥用潜力的药物，如含有纳洛酮的复方制剂是应对丁丙诺啡等治疗药物被滥用的重要应对措施。世界上已有多个国家上市复方丁丙诺啡。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已接受了纳洛酮复方制剂的观念，并积极将其推荐作为临床使用首选药物。

实践证明，复方丁丙诺啡在降低药物流失与滥用方面具有良好的效果，以欧盟国家为例：在复方丁丙诺啡引入芬兰后，有64位应用单方丁丙诺啡的患者调换使用复方丁丙诺啡，其中有5位患者尝试了注射使用，他们给出的反馈信息是注射使用后体验到了非常糟糕的感觉（Alho，2009）。针对未经治疗的注射药物使用者的调查也发现，有75%的患者习惯于自我治疗成瘾状况，但是与使用丁丙诺啡相比较，注射使用复方丁丙诺啡时，80%的人感觉十分不舒服（Alho，2007）。另外一个佐证是两种药品的“街头价格”，单方丁丙诺啡可以卖到28欧元，而复方丁丙诺啡只能卖到12欧元。（Alho，2009）有医师对鼻吸使用进行了报道，与注射使用药物情况类似，鼻吸使用复方丁丙诺啡的让使用者有非常痛苦体验。（Alho，2009）

美国早在2003年就可处方使用复方丁丙诺啡对OUD病人进行治疗，FDA因此也加强了对这种药物使用的指导和监管，例如：FDA建议重点使用复方制剂来治疗OUD（80-90%的可用复方丁丙诺啡），同时启动了风险管理计划和监测。美国采用的多种应对措施促进了OUD药物治疗的开展，这些措施一方面加强了对复方丁丙诺啡的管理，另一方面促进了复方丁丙诺啡在OUD治疗中的应用。

在美国，虽然患者自行使用丁丙诺啡治疗“戒断症状”的情况十分常见，但丁丙诺啡的滥用和误用与完全阿片激动剂相比明显减少，独立审查显示，虽然丁丙诺啡相关滥用增多，但是证据越来越多地指向单方丁丙诺啡，而不是复方制剂。2005年到2010年间，接受OUD治疗的患者在过去一个月内药物滥用的情况显示，复方丁丙诺啡的滥用率远远低于单方丁丙诺啡。2005年到2010年在大学开展的一项药物滥用调查结果显示，复方丁丙诺啡的滥用率远远低于单方丁丙诺啡。

分析澳大利亚2003年到2007年三种药物的滥用数据，结果发现，复方丁丙诺啡的滥用率在开始上市时与单方丁丙诺啡类似（药物滥用者的好奇效应），但随后迅速下降，远远低于单方丁丙诺啡以及美沙酮，这种结果进一步印证了复方丁丙诺啡有降低流失和滥用的效果。另外，多个国家对药物滥用监测的结果表明，复方丁丙诺啡比美沙酮和单方丁丙诺啡具有更低的滥用潜力，可以最大程度的减少治疗药物的流失和滥用[11]。

3.3 复方丁丙诺啡在OUD治疗中的应用

3.3.1 复方丁丙诺啡的治疗有效性

多项研究证明，复方丁丙诺啡是治疗OUD的有效药物，具有与美沙酮类似的治疗效果。对比单方丁丙诺啡和安慰剂的52周关键临床试验表明，复方丁丙诺啡是治疗OUD的有效维持治疗方法[12]。此外，一项为期17周的随机化单中心临床试验比较了复方丁丙诺啡和美沙酮维持治疗，结果表明复方丁丙诺啡与美沙酮具有相似的有效性，两种治疗方案在尿液吗啡检测阴性方面无显著性差异[13]。在OUD病人中进行的一项为期6个月随机多中心维持治疗临床试验也表明，以复方丁丙诺啡为基础的分步骤治疗（必要时过渡为美沙酮）的效果在治疗保留率方面不次于美沙酮。在本研究中，通过与完全激动剂（如美沙酮）对比，复方丁丙诺啡在避免滥用和流失方面具有更好的安全性，而且因为“顶限效应”的作用，极大降低了可能因药物过量引起的死亡风险，因此建议将其用作一线治疗药物[14]。

3.3.2 复方丁丙诺啡能够减少临床治疗时的服药频率

鉴于复方丁丙诺啡的上述特性，临床治疗中通常会为病人制订不同的给药方案，从每日一次到每2天或3天一次，常用的方案是隔日给药，其次是每周三次给药。降低给药频率的主要原因是为患者提供方便可及的服务，降低监督药物管理需要的工作人员数量，提高成本效果。

复方丁丙诺啡在给药频率较低时（例如每周三次），不但不会减弱其有效性，还可以提高患者对治疗的满意度和依从性。欧盟处方信息监测结果表明，达到满意的稳定治疗状态后，复方丁丙诺啡在某些患者中可以隔日给药或每周三次给药。

一项为期24周的随机化平行研究组临床试验[15]，一项为期13周的监督和非监督复方丁丙诺啡服药随机对照临床试验[16]，以及两项为期3周的随机交叉研究[17]，都共同得出了复方丁丙诺啡与不同咨询和/或给药方案的有效性。研究结果发现，这些治疗方案能够降低病人阿片类物质的使用量，且没有显著性差异。然而，从病人的角度分析，患者更愿意选择低频次到诊疗机构或诊所进行服药的用药方案；另外，与监督服药相比较，非监督用药并不会降低治疗的有效性。

3.3.3 复方丁丙诺啡可以带药回家和非监督服药

复方丁丙诺啡滥用的可能性较小，这个特点使患者带药回家服药成为可能，从而可以提高患者的治疗依从性。带药回家和非监督用药有很多潜在的益处，如：减少临床就诊给病人带来的不便（尤其是对有工作的人员，或居住在距治疗机构较远以及农村地区的人群），有利于患者回归社会；通过减少药物配送费用或交通费用降低患者的治疗成本；提高病人的治疗依从性；减少到服药点服药带来的耻辱感，提高病人的治疗尊严，最大限度的保护患者的个人隐私。

在欧洲国家，如芬兰、法国、希腊和西班牙[18-21]，复方丁丙诺啡的最大允许携带剂量远高于美沙酮和单方丁丙诺啡。

在美国，采用单方丁丙诺啡和复方丁丙诺啡治疗时，联邦法律允许病人带药回家服用[22]。开始实施带药方案前，应有相应的措施对患者进行密切监测（如尿液吗啡监测），在治疗的引入期和稳定期，医师至少每周要与患者会面一次。当达到药物的稳定治疗剂量后，如果监测结果表明患者没有使用阿片类物质，医生可以批准患者带药回家治疗。带药回家治疗可以增加对患者的复诊间隔（复诊可以最长间隔30天），但这时仍需要至少每月检测一次患者近期是否在非法使用阿片类物质[23]。

在中国台湾，考虑到复方丁丙诺啡滥用的风险较低，也允许患者带药回家，最开始可以携带7天的剂量。如果患者持续4周处于稳定状态，则带药回家的剂量可以延长到最长14天[24]。

3.4 复方丁丙诺啡在世界范围内的应用情况

在世界范围内，用于治疗OUD的主要药物包括美沙酮、单方丁丙诺啡和复方丁丙诺啡。但在欧盟、北美和太平洋地区，考虑到其药理学特性与配方原理可以更好的预防误用和流失，复方丁丙诺啡通常是被作为治疗OUD的一线药物来使用（见表1）。

4 美国与中国台湾复方丁丙诺啡的管理实践

美国为发达国家，在复方丁丙诺啡的管理方面积累了丰富的经验。台湾与内地有着许多共同的文化特征，药品管理和临床治疗也有相似之处，故我们节选了他们的复方丁丙诺啡管理实践，供相关部门领导在制定管理政策时作参考。

4.1 美国复方丁丙诺啡的管理

美国对于复方丁丙诺啡的管理，遵循对管制药品管理的一般要求，如对管制药品进行分级，通过许可证书对经营和处方进行管理，以及建立药物滥用监测制度等。美国在对复方丁丙诺啡的监管上比美沙酮更为宽松，监管的要点主要体现在“药物成瘾治疗法案2000”（Drug Addiction Treatment Act of 2000，DATA 2000）中。

4.1.1 美国管制药品的许可证制度

美国法典第21个主题为“被列管物质法案”（Controlled Substance Act，CSA），法案对生产、进口、拥有、使用以及流通特定物质进行了相关规定[32]。根据该法案要求，考虑到药品的滥用和成瘾潜力，美国规定管制药品分为5级，在分级名单中，美沙酮被列入第二级列管药品，丁丙诺啡和复方丁丙诺啡都被列为第三级管制药品。

4.1.2 对使用阿片类药物开展临床治疗的管理规定

治疗地点：根据“药物成瘾治疗法案2000”，有资质的医师在申请到豁免证书后，可以使用合法的药物来治疗阿片类物质依赖。治疗可以在阿片类治疗项目（OpioidTreatment Program, OTP）以外进行，包括：诊室、社区医院、医疗卫生机构或矫治机构。

医生资质：在州取得合法的执业证书（不包括医师助理或执业护士），通过培训或证书获得资质认证，并在禁毒署（DEA）注册，取得处方特殊药物的许可。医生在第一年内同时治疗的病人数不得超过30人。

治疗人数：“药物成瘾治疗法案2000”出台时，法案允许的同时治疗病人数上限为100人，2016年修订法案后，最大允许同时治疗人数扩大到275人。

表1 复方丁丙诺啡在部分国家的应用情况

4.2 中国台湾复方丁丙诺啡的管理

作为管制药品，复方丁丙诺啡既要遵循台湾对管制药品管理的一般规定，同时由于其本身的特性，在具体使用中又要求对复方丁丙诺啡的管理比美沙酮更加富有弹性和灵活性。丁丙诺啡及复方丁丙诺啡被批准后可以用于OUD的戒断治疗（与大陆的替代治疗同义）及替代治疗（与大陆的维持治疗同义）。

4.2.1 医生处方资质的获得

目前，在满足下列条件的情况下，医生可以处方使用复方丁丙诺啡：（1）医生在获得管制药品使用执照并接受培训及考核后，可以获得管制药品专用处方权并具有使用处方管制药品的资格。（2）为保证治疗质量，处方医生应按照台湾行政院卫生署制定的“阿片类物质成瘾替代治疗执业要求”，每年接受8小时的替代治疗相关培训。

4.2.2 替代治疗（维持治疗）机构

指定的药瘾戒治医院：（1）应有受过药瘾治疗相关训练之团队，包括精神科专科医师、药师、护理人员、临床心理师、职业治疗人员及社会工作人员至少各一名；精神科专科医师应具有管制药品使用执照。（2）其他医院、诊所或卫生所：应有医师、药师及护理人员，至少各一名；医师应具有管制药品使用执照；能提供临床心理、职业治疗或社会工作等相关服务者，应与前款中央卫生主管机关指定的药瘾戒治医院建立合作关系。

4.2.3 替代治疗的药物使用

药物一般应在医务人员监督下使用，但是，也允许在非监督条件下给药；由于复方丁丙诺啡有较高的安全性及较低的滥用风险，复方制剂也可以使用无监督的给药方式，对病人进行评估（没有其他物质严重度使用的情形）和咨询是决定是否可以采用无监督用药的前提。评估程序必须记录在病人的病历中,带药回家的剂量头一个月以7天为原则，稳定（连续4周）后最多可以带药回家14天；如有不配合或未返诊，恢复开始期的监督下给药，非监督下给药6个月后须重新进行个案评估，并将评估记录到病人的病历中。

5 中国复方丁丙诺啡应用和管理的专家建议

综上所述，复方丁丙诺啡具有独特的药理特性，因而它在治疗OUD方面具有依赖性低和安全性较高的特点。由于复方丁丙诺啡的组方特点，使之通过静脉注射使用的可能性明显降低，从而导致的流失明显减少。国际实践表明，复方丁丙诺啡可用于OUD的长期维持治疗，与美沙酮维持治疗相比较治疗效果相同。在全球许多国家，丁丙诺啡和复方丁丙诺啡都被作为一线治疗药物应用于OUD的治疗中，丁丙诺啡已被世界卫生组织（WHO）列入基本药品目录中。

临床实践中，复方丁丙诺啡服用方便，且可以采用隔日用药1次、每周用药3次等方式进行治疗，可以允许病人将药物带回家使用，治疗方法的多样化和灵活性极大地简化了治疗程序，更加方便病人，能够最大限度的满足病人的需求，提高治疗的依从性，尤其是适合于生活在社区中大量没有接受治疗的OUD病人，能够为病人的社会康复和回归主流社会奠定坚实的基础。

国际麻醉品管制局（INCB）以及其他国家均把丁丙诺啡、复方丁丙诺啡放入III类精神药品分类中（4级分类）。为了防止丁丙诺啡、复方丁丙诺啡的流失与滥用，国际发达国家以及中国台湾均有较为成熟的管理经验。为此，我们对复方丁丙诺啡的管理政策提出如下建议：

（1）将复方丁丙诺啡列入二类精神药品管理

国际麻醉品管制局将复方丁丙诺啡放在III类精神药品分类中列管，而我国的管理惯例，是将国际麻醉品管制局列管的III类和IV类精神药品都列入二类精神药品管理。专家建议：将复方丁丙诺啡列入二类精神药品，按“麻醉药品和精神药品管理条例（2005年颁布）”进行管理。

（2）制定复方丁丙诺啡临床使用指南

由卫生行政管理部门组织，专业学会、协会牵头，制定以证据为基础的复方丁丙诺啡临床使用指南，借鉴国际成熟的先进管理经验，从各个层面制定复方丁丙诺啡的管理措施，最大限度满足患者的需求并防止滥用和流失；有效指导临床科学合理使用药物。

（3）医生处方资质

借鉴国际经验，医生需要取得国家执业医师资格资质方能处方复方丁丙诺啡。

（4）强化工作人员培训

建议由专业学会或者是协会积极组织培训，对使用复方丁丙诺啡的相关工作人员（医生、护士、社会工作者、社戒社康工作人员等）进行使用丁丙诺啡及相关知识和技能的培训。内容包括：有关阿片类药物处方安全的知识、对病人进行全面评估的方法、治疗方案制定、处方剂量、最高剂量限制、剂量调整、监督服药的重要性、带药回家的标准、风险识别、尿液吗啡检测的结果及意义、监测患者用药的稳定性、治疗依从性促进、社会心理干预的知识和技能等。

（5）加强对病人及其家属教育

对病人要进行健康教育和药物使用相关知识培训，包括复方丁丙诺啡的药理特点、治疗规则、治疗的分期、监督服药和非监督服药的规则等。对病人及其家属还需要进行治疗咨询和教育，包括正确使用治疗药物的知识，保持治疗依从性的好处及如何保持治疗依从性等。

（6）加强对使用复方丁丙诺啡患者监测

加强治疗初期对药物剂量的监管可减少药物流失。在病人进入治疗后的第一个月，要根据实时对病人的药物使用剂量进行监管，定期不定期对患者开展尿液吗啡检测，根据对病人的监测情况，调整药物的治疗剂量。监测还包括尿液吗啡检测、药片计数、突击监测/随机抽检患者和监督服药。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.001

李建华（1955.01-），男，主任医师，教授。中国药物滥用防治协会常务理事、专家委员会副主任委员，国家卫生计生委疾病控制专家委员会委员，海洛因成瘾者社区药物维持治疗试点工作国家工作组成员。

★通讯作者：李建华，邮箱：13078796686@163.com.

致谢：对在本文成文过程中参加研讨、审稿并提出建设性意见的回冉冉秘书长、刘志民教授、盛利霞教授、邓艳萍教授、张锐敏教授、赵敏教授、王达平主任、牛雅娟主任、李晓东院长等专家一并致以诚挚的谢意！

2017-10-30）