基于集对分析偏联系数的寻常型银屑病对症用药优选探讨

2018-01-08蒯仂赵克勤李斌

上海医药 2018年23期

蒯仂赵克勤李斌

摘要本研究以寻常型银屑病的红斑、鳞屑症状为例，应用集对分析中的偏联系数研究该疾病治疗中药处方的症-药关联性。首先统计痊愈、显效患者的辨证用药，然后将患者症状与治疗用药的情况分为3种，即症状与药物同时出现、症状与药物同时不出现和症状与药物仅出现其一，并令其依次对应于三元联系数中的同一度a、差异度b和对立度c。计算各子类症-药三元联系数的二阶全偏联系数，按大小排序后与症-药直接相关的排序进行同异反比较，排序“同”的可信度高。排序为“同”的药物根据症-药联系数的二阶全偏联系数再排序，排序靠前的症-药关联性高。确定对寻常型银屑病对症用药的关联程度，可为提高该疾病的治疗效果提供新途径。

关键词寻常型银屑病对症用药联系数偏联系数疗效

中图分类号：R275.9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）23-0009-06

Optimization of symptomatic medication for psoriasis vulgaris based on set-pair analysis and partial correlation coefficient

KUAI Le1， 2， ZHAO Keqin3， LI Bin1， 2*

（1. Department of Dermatology， Yueyang Hospital of Integrative Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China； 2. Dermatology Institute， Shanghai Traditional Chinese Medicine Research Institute， Shanghai 201203， China； 3. Institute of Zhuji Connection Mathematics， Zhejiang Zhuji 311811， China）

ABSTRACT The research took the common symptoms of erythema and squamous psoriasis as an example， using the set-pair analysis to discover the correlation between the symptoms and traditional Chinese medications. Firstly， the syndrome differentiation of well-healed and efficacious patients was statistically analyzed. The symptoms and medications were divided into 3 categories： symptoms appear simultaneously with drugs appear， symptoms and drugs do not appear at the same time and only one of symptoms and drugs appears， so that they can correspond to the same degree ‘a， the degree of difference ‘b， the degree of opposition ‘c in the ternary contact number， and calculate the ternary contact number second-order all-bias contact number of each subclass， then sort the statistics by value and compare the result with that sorted by direct correlation between symptoms and medications. The same sorted numbers show higher reliability and put the all-bias contact number in order. The relevance is higher if the all-bias contact number ranks higher， according to which， the degree of association of psoriasis with symptomatic medication is determined， which provides a new way to improve the clinical efficacy of psoriasis vulgaris.

KEY WORDS psoriasis vulgaris； symptomatic medication； connection number； partial association coefficient； curative effect

尋常型银屑病是由遗传、环境、真菌等多种因素相互作用而引起的一种皮肤顽疾，以红斑、鳞屑、瘙痒甚至灼痛等皮损为主要特征。鉴于寻常型银屑病的病程较长，根据中医学辨证理论，临床治疗多在其不同的转归时期随症加减用药。换言之，中医辨证用药与患者症状之间具有潜在的对应规律，而对患者不同皮损部位及皮损程度等症状的对症加减用药规律则在很大程度上决定了治疗效果。因此，探讨针对不同症状的对症用药变化规律对寻常型银屑病治疗效果的影响具有重要意义。本文用集对分析中的联系数统计痊愈、显效患者辨证用药（以寻常型银屑病的红斑、鳞屑症状为例）和对应使用药物的3种出现情况（症状与药物同时出现、同时不出现和仅出现其一），进行症-药使用、辨证论治和阶段性治疗效果三者关系的探究，确定症、药之间的关联性，优选出关联性强的药物以供临床对症加减用药参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

诊断标准：①西医明确诊断为寻常型银屑病；②中医诊断为白疕，血热证。

纳入标准：①年龄18 ～ 60岁，病程≤240个月；②近3个月内未接受过系统治疗，包括糖皮质激素和免疫抑制剂等药物治疗。

排除标准：①近2个月内有不明原因的发热；②其他类型银屑病；③妊娠或哺乳期妇女；④存在心、脑血管和肝、肾损害等严重原发性疾病以及精神系统疾病的患者。

选择2015年5月—2017年5月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科门诊就诊及住院治疗的患者200例，其中男性125例、女性75例，他们的年龄为19 ～ 60岁、平均（41.02±15.14）岁，病程为4 ～ 240个月、平均（109.12±71.67）个月。所有患者就诊时均被确诊为寻常型银屑病，且门诊及住院治疗记录系统、完整。因对症用药关联性探究需以药物治疗效果确切为基础，故仅选取经药物治疗达到痊愈和显效标准的患者作为研究对象。本研究预案之前已通过上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会的审批（2016伦理审查067号）。

1.2 诊断及治疗效果评价标准

1.2.1 诊断标准

按中华中医药学会皮肤科分会等制定的《寻常型银屑病（白疕）中医药循证临床实践指南（2013版）》诊断寻常型银屑病：患者皮损以红色炎性丘疹、斑丘疹和大小不等的斑片为主，上覆有多层银白色鳞屑，刮出鳞屑可见一层光亮的薄膜，薄膜下有點状出血。

1.2.2 治疗效果评价标准[1]

痊愈：皮损大多消退，《银屑病皮损面积和严重程度指数》（Psoriasis Area and Severity Index， PASI）评分减少≥95%；显效：皮损部分消退，PASI评分减少61% ～ 94%；有效：皮损部分消退，PASI评分减少31% ～ 60%；无效：皮损消退不明显、未消退甚至恶化，PASI评分减少≤30%。

1.3 偏联系数法[2-7]

1.3.1 症-药联系数的建立及二阶全偏联系数计算

先建立对各类症状用药后的治疗效果联系数。由于症-药关系可分为“直接相关”“不定”和“间接相关”3种，因此采用集对分析中的联系数μ=a+bi+cj作为症-药联系数。其中，a为对应于症状与药物同时出现的百分比，b为对应于症状与药物同时不出现的百分比，c为对应于症状与药物仅出现其一的百分比；i在[0， 1]区间取值，表示不定具有在一定范围内向直接相关或间接相关发展的不确定性；j=-1表示症状与药物间接相关。

将联系数μ=a+bi+cj看作是由联系分量a、b、c、μ、i、j组成的一个系统，在正向发展假设前提下，可认为当前的a原本处在b的层次上，由b层次发展而来，用a/（a+b）表示向正向发展的趋势，而b/（b+c）则表示当前状态的b由c层次向正向发展的趋势。同理，在负向发展假设的前提下，可认为当前的b原本处在a的层次上，由a层次负向发展而来，用b/（b+a）表示向负向发展的趋势，而c/（b+c）则表示当前状态的c由b层次向负向发展的趋势。

1.3.2 同异反分析比较[8]

计算对各症状对症用药的二阶全偏联系数并作从大到小的排序，然后再计算二阶症-药全偏联系数排序号和症-药直接相关排序（at排序）号的差值，记为δt，δt=0的称为“同”，1≤δt≤x1的称为“偏同”，x1<δt≤x2的称为“偏反”，x2<δt的称为“反”。x1=at排序号的最大值/4，x2=at排序号的最大值/2。

用联系数表示各药物在寻常型银屑病所有症状中的同异反总体状况，并认为2种排序号相同的药物提示，对该疾病各症状的对症用药在宏观和微观发展趋势两个层次上表现为直接相关；2种排序号属于偏同的药物提示，对该疾病各症状的对症用药在宏观和微观发展趋势两个层次上表现为大致直接相关；2种排序号属于偏反或反的药物提示，对该疾病各症状的对症用药在宏观和微观发展趋势两个层次上呈现出一定程度相背离的现象，仅在对某一症状的对症用药或对疾病的其他症状时表现为间接相关，需在临证用药时特别注意和进一步分析其对单个或少数症状的治疗效果及治疗机制。2种排序号的同、异、反，本身也是一种集对分析，可信度从高到低依次为同（可信度高）、偏同（可信度较高）、偏反（可信度较低）和反（可信度低）。将2种排序号相同的药物按照二阶症-药全偏联系数进行排序，筛选出与症状关联度最强的药物，为疾病的辨证论治、选药和处方提供一种新的科学依据，用于临床实践后提高了治疗效果。本文限于篇幅，仅报告对红斑和鳞屑症状的对症用药分析结果。

2 分析结果

2.1 对红斑症状的分析结果

2.1.1 对红斑积分为0 ～ 2.34的分析结果

红斑积分为0 ～ 2.34的二阶症-药全偏联系数及其排序号、at排序号和同异反见表1，2种排序号相同的药物按照二阶症-药全偏联系数排序号的再排序见表2。

从表1、2可以看出，水牛角、红藤的δt=0，可信度高，且二阶症-药全偏联系数排序号靠前，说明它们的对症治疗效果表现直接。红斑由热毒侵入血分所致，而水牛角性寒味咸，具清热、解毒、凉血之功效，现代药理学研究显示可控制寻常型银屑病的局部异常炎症反应，化瘀祛斑屡获捷功[9]。红藤具活血通络、败毒散瘀之功效，现代药理学研究显示具有抗炎和免疫调节的作用，可在改善寻常型银屑病的红斑病理学变化的同时兼起调节免疫微环境的作用[10]。

2.1.2 对红斑积分>2.34的分析结果

红斑积分>2.34的二阶症-药全偏联系数及其排序号、at排序号和同异反见表3，2种排序号相同的药物按照二阶症-药全偏联系数排序号的再排序见表4。

从表3、4可以看出，红藤、丹参、白芍的δt=0，可信度高，且二阶症-药全偏联系数排序号靠前，说明它们的对症治疗效果表现直接。丹参始载于《神农本草经》，具凉血、活血之功效，其入血分，祛斑消肿、消退皮损，殊有捷效。现代药理学研究显示，丹参的主要化学成分丹参酮和酚酸类物质也具有抗炎作用[11]。白芍养阴滋润皮肤，亦入血分，味苦酸平，《神农本草经》云其有一定的“破瘀除坚”之效，且“祛斑搜邪而不伤正”。

2.2 对鳞屑症状的分析结果

2.2.1 对鳞屑积分为0 ～ 2.04的分析结果

鳞屑积分为0 ～ 2.04的二阶症-药全偏联系数及其排序号、at排序号和同异反见表5，2种排序号相同的药物按照二阶症-药全偏联系数排序号的再排序见表6。

从表5、6可以看出，乌梅的δt=0，可信度高，且二阶症-药全偏联系数排序号靠前，说明其对症治疗效果表现直接。乌梅味酸平，《神农本草经》云其有“去死肌恶肉”之效，现代亦有以乌梅为主药治疗寻常型银屑病的报告[12]。寻常型银屑病迁延难愈、反复发作，耗损阴血，故多出现鳞屑增多之症，而乌梅酸甘收敛生津，可直接补充受损的阴液。此外，现代药理学研究显示，乌梅中含有的熊果酸、齐墩果酸和有机酸成分均具有免疫调节作用[13-14]。白术健脾理气、运化中焦，其二阶症-药全偏联系数排序号为39/80，可能适用于银屑病兼有脾虚证型；知母泄热除烦，其二阶症-药全偏联系数排序号也为39/80，可能适用于银屑病血热证，但非鳞屑症状的对症用药。

2.2.2 对鳞屑积分>2.04的分析结果

鱗屑积分>2.04的二阶症-药全偏联系数及其排序号、at排序号和同异反见表7，2种排序号相同的药物按照二阶症-药全偏联系数排序号的再排序见表8。

从表7、8可以看出，鸡血藤、夏枯草、郁金的δt=0，可信度高，且二阶症-药全偏联系数排序号靠前，说明它们的对症治疗效果表现直接。鸡血藤活血补血，流利经脉，和络润燥。夏枯草泻火散结，可改善由血热生风所生之鳞屑症状，且多获良效。郁金疏肝解郁、活血行气，可调达气血、平衡阴阳，使皮肤滋润、鳞屑消退。

3 讨论

3.1 偏联系数反映潜在趋势

联系数的联系分量蕴含着潜在趋势信息，而联系数的偏联系数是刻画这种潜在趋势信息的一种数学工具，其前提是假定联系数中当前在某个层次上的联系分量是从较低层次上发展而来的一个实数，通过偏联系数的计算和分析即可展现联系数所刻画的研究对象在微观层次上的潜在矛盾运动及迁移趋势，即反映宏观静止状态下的微观动态信息。我们认为，症-药直接相关反映的是症-药关系在宏观层次上的静态的趋势，症-药联系数的二阶全偏联系数则是对症-药关系直接相关、不定和间接相关的内在联系在微观层次上矛盾运动变化的趋势测度，是一个微观且具动态性质的测度。当症-药联系数的二阶全偏联系数>0时，表示有潜在的向对症用药直接相关的发展趋势（正向发展趋势）；当症-药联系数的二阶全偏联系数<0时，表示有潜在的向对症用药间接相关的发展趋势（负向发展趋势）；而当症-药联系数的二阶全偏联系数=0时，表示潜在趋势处在正负临界状态。数值大小表示趋势程度，在设定症-药直接相关为正向目标时，症-药联系数的二阶全偏联系数越大，表示症-药直接相关的关系越明显。

3.2 同异反分析的可信度

二阶全偏联系数（反映微观动态信息）与宏观层面上的症-药直接相关既可能同（在宏观和微观两个层次上同步、协同），也可能异（在宏观和微观两个层次上不完全同步、不完全协同），还可能反（在宏观和微观两个层次上向相反方向发展）。基于这一认识，我们认为，当at排序号与基于症-药三元联系数的二阶全偏联系数排序号一致时，可以确定该症-药关系是有针对性的，是可信的；当2种排序号不同、但差距不大如仅差一二个序号数时，可以认为症-药关系是大致有针对性的，是基本可信的；当2种排序号相差数大于排序号总数的一半时，认为症-药关系具有较大的不确定性，部分情况下症-药直接相关，具有正向发展趋势，另一些情况下则相反，或在宏观层次上直接相关，但在微观层次上呈负向发展趋势。

3.3 分析的原理探究

从系统的角度看，中医学的辨证治疗是一种基于“症”—“证”—“方”—“药”对应关系的复杂诊疗系统，在设定一个阶段性治疗效果的情况下，可以认为这个诊疗系统具有客观实在性。因此，该系统各部分之间存在着一定的规律，证由多个症组成，方由药组成，所以可通过将证—方化为可直接观察的症-药关系，以寻找其浅层的直接规律。由于这个诊疗系统总是处在一个开放的环境中，患者的症状总是处在变化的状态中，医生会根据患者症状变化加减用药，使得临证治疗始终处在一个“症变化—药加减—疗效观察”的动态关系中，即从患者疾病症的出现到消退，治疗期间存在阶段性的动态变化的症-药关系。基于这一认识，我们将一定治疗效果下的症-药关系划分为3种，即某一症状与某一药物同时出现、某一症状与某一药物同时未出现和某一症状未使用某一药物或未出现某一症状使用某一药物，其中某一症状与某一药物同时出现表示立即产生治疗效果，症-药关系判断为直接相关；某一症状未使用某一药物或未出现某一症状使用某一药物表示药物未在当前产生治疗效果，而可能反映更长时间后的治疗效果，故症-药关系判断为间接相关。将直接相关表示为a，不定表示为b，间接相关表示为c，建立症-药联系数μ=a+bi+cj。i在[0， 1]区间取值，表示不定具有在一定范围内向直接相关或间接相关发展的不确定性；j=-1表示症状与药物间接相关。根据专业知识可知，某一症状与某一药物同时出现由“无症状、无用药”发展而来，处在症-药关系不定的基础上，所以在集对分析偏联系数方法中可用a/（a+b）来刻画直接相关提高的程度；同理，“无症状、无用药”也可能发展为某一症状未使用某一药物或未出现某一症状使用某一药物，所以可用c/（b+c）来刻画间接相关；某一症状与某一药物同时出现、某一症状未使用某一药物或未出现某一症状使用某一药物同样可变回症-药关系不定的状态，所以可用b/（b+a）和b/（b+c）来刻画。鉴于这些变化均具不确定性，反映在数值上，就是让b带有在[0， 1]区间取值的系数i，让c带有在[-1， 0]区间取值的系数j，故症-药关系向直接相关（正向）的提高测度可用症-药联系数μ=a+bi+cj的一阶偏正联系数？1+μ=a/（a+b）+b/（b+c）i来刻画。类似地，再次应用以上思路，假定a/（a+b）原本处在b/（b+c）的层次上，由b/（b+c）从这个层次上向症-药直接相关的方向提高而来，用作为这种正向提高的测度，可得症-药联系数μ的二阶偏正联系数？2+μ=[a/（a+b）]/[a/（a+b）+b/（b+c）]，其中已无不确定取值的系数i。

由于在症-药联系数中不仅存在不同层次上的症-药直接相关这个正向发展的趋势，也同时存在不同层次上的症-药间接相关这个负向发展的趋势，因此还需同时计算症-药三元联系数的二阶偏负联系数。与上同理可得，症-药联系数μ=a+bi+cj的一阶偏负联系数？1-μ=b/（b+a）+c/（b+c）j，二阶偏负联系数？2-μ=[c/（b+c）]/[b/（b+a）+c/（b+c）]，其中也已无不确定取值的系数j。二阶偏负联系数刻画的是症-药间接相关的发展总趋势。

显然，这些在某一时刻不同层次上的负向发展总趋势与同一层次上的正向发展总趋势是一对矛盾，症-药联系数μ的二阶全偏联系数？2μ=？2+μ-？2-μ从数值上刻画了这种潜在的矛盾运动，该矛盾运动的结果就是寻常型银屑病患者的症状变化与用药变化之间的关系。归纳起来可以看出，上述症-药联系数的二阶全偏联系数其实是从不同微观层次上刻画治疗效果正向和负向发展趋势这对矛盾的数学工具。

3.4 不确定性的处置

严格地说，对寻常型银屑病在一定治疗效果下症-药关系的直接相关、不定和间接相关的划分在客观上有不确定性，特别是在疾病的不同阶段，随着疾病发展到进行期，症状出现，症-药关系会由不定向直接相关或间接相关方向发展，而疾病发展到退行期，症状减少，症-药关系又会重新转变为不定。同时，随着环境变化，对这两个疾病阶段患者的对症用药与治疗效果之间的不确定性也会明显显现。用集对分析中的三元联系数确能客观地表示这种不确定性，但联系数中的i和j分别在[0， 1]和[-1， 0]区间视不同情况取值的定义也会给后续计算带来麻烦，因此我们借用症-药联系数的二阶偏正（偏负）联系数，使不确定取值的系数i和j不再出现。

3.5 医学意义

由于症-药关系可分为直接相关、不定和间接相关3种，所以本文给出的症-药元联系数及其偏联系数的计算的医学意义较为显然，表现为直接相关的药物的对症治疗可快速缓解患者的当前症状，而表现为间接相关的药物可能对疾病有潜在的间接治疗效果，也不排除没有治疗效果的可能，需结合临床情况作进一步的判断。集对分析偏联系数法不仅为探究对寻常型银屑病对症用药与治疗效果之间的关系提供了依据，也为研究寻常型银屑病临床中医用药加减化裁的统计规律提供了有益的思路。

3.6 临床意义

寻常型银屑病是一种难以彻底治愈的皮肤疾病，在阶段性治疗效果下对其进行潜在对症用药的规律研究可为该疾病治则治方的优化和创新提供有益的启示。我院目前应用中西医结合的治则治法、重点应用中医辨证论治治疗寻常型银屑病，治疗过程中注重患者症状变化与治疗用药加减的紧密结合、局部症状治疗与整体证候治疗的相结合，以不断提高治疗效果和巩固已取得的治疗效果。其中，将局部分析与整体分析联系起来的思路和方法也是集对分析和联系数的思想内涵。用联系数可将不同层次上的局部治疗效果与对疾病的整体治疗效果联系起来并作出数学表述和层次上的矛盾运动刻画，与中医学的整体论治观一致。但如何把症-药联系数与中医辨证论治联系起来，还有待进一步的讨论。

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