艾滋病合并结核病治疗进展：最新治疗指南及文献综述

杨祖群 齐唐凯 卢洪洲

摘 要 结核病是我国艾滋病患者发病和死亡的首要原因。对艾滋病患者的敏感结核杆菌感染治疗，国内外的主要治疗指南的推荐总体一致，但对耐异烟肼单药的结核病的治疗建议略有差异。WHO于2018年大幅更新了对耐多药结核病的治疗建议，推荐了无注射剂的长程治疗方案和短程治疗方案，并对艾滋病毒感染患者使用短程治疗方案作出了明确的规定。同时使用抗反转录病毒药物和抗结核药物治疗时需注意药物相互作用。

关键词 人免疫缺陷病毒 艾滋病 结核病 耐多药结核病 药物相互作用

中图分类号：R512.91； R52 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）23-0027-04

Advances in the treatment of AIDS complicated with tuberculosis： a review of the latest guidelines and literatures

YANG Zuqun1， QI Tangkai2， LU Hongzhou2*（1. Department of Pediatrics， the Peoples Hospital of Butuo County， Yi Autonomous Prefecture of Liangshan， Sichuan Liangshan 616350， China； 2. Department of Infection and Immunity， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis is the leading cause of morbidity and mortality among AIDS patients in China. For AIDS patients with susceptible tuberculosis infection， recommendations from the domestic and international guidelines are generally consistent. For isoniazid-resistant tuberculosis， there are slight differences in different guidelines. WHO has markedly updated its recommendations for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis， recommending the long-term and short-term treatment without injections and also made clear regulations for HIV-infected patients using short-term treatments. Special attention should be paid to drug interactions when antiretroviral therapy and anti-tuberculosis treatment are co-administered.

KEY WORDS HIV； AIDS； tuberculosis； multidrug-resistant tuberculosis； drug interaction

2017年下半年以來，国内外的艾滋病和结核病的主要治疗指南均有了更新，包括：美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention， CDC）等组织更新了《HIV-1感染的成人及青少年机会性感染的预防与治疗指南》（以下简称为“CDC指南”）[1]；美国卫生与人类服务部（Department of Health and Human Service， DHHS）更新了《HIV感染的成人及青少年应用抗反转录病毒药物治疗指南》（以下简称为“DHHS指南”）[2]；欧洲艾滋病临床学会（European AIDS Clinical Society， EACS）发布了《指南9.1版》（以下简称为“EACS指南”）[3]；中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组与中国疾病预防控制中心联合发布了《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》（以下简称为“中国指南”）[4]。WHO对耐药结核病治疗的指导意见作了根本性的修改，即将发布《WHO对耐多药和耐利福平的结核病治疗指南，2018更新》，其中主要的更新内容已以快速公告[5]形式于2018年8月公布（以下简称为“WHO 2018公告”）；中华医学会结核病学分会发布了《抗结核药物超说明书用法专家共识》[6]和《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》[7]。

本文将在简要回顾我国艾滋病合并结核病流行状况的基础上，着重介绍上述国内外指南/共识的最新观点。在“敏感结核病治疗及重要合并治疗的指南建议”部分，针对敏感结核病治疗和糖皮质激素使用，分析并归纳中国指南、EACS指南和CDC指南的同、异之处，同时参照DHHS指南及相关网站内容，简要介绍常用抗反转录病毒药物与利福霉素类药物之间的相互作用。在“耐药结核病治疗的指南建议”部分，分别归纳EACS指南、CDC指南和WHO 2018公告的观点，着重介绍WHO 2018公告反映的最新研究进展，而对诸指南中推荐的、但药品说明书中未收载的药物用途和剂量，则引述中华医学会结核病学分会发布的两项共识予以佐证。最后，介绍一些2018年发表的最新重要研究结果。

1 艾滋病合并结核病的流行病学

人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染/艾滋病患者由于免疫系统受损，可出现多种机会性感染疾病，其中结核病是这类患者最常见和最致命的机会性感染疾病[8]。截至2017年底，我国存活的HIV感染/艾滋病患者数共计为768 610人，历年累积死亡者数为239 289人[9]。合并结核病是我国艾滋病患者发病和死亡的主要原因。

一项在湖北进行的流行病学调查发现，住院的艾滋病患者的结核病患病率高达21.01%，而接受抗反转录病毒治疗前的HIV感染患者的结核病患病率为6.38%，艾滋病是罹患结核病的显著危险因素[10]。另一项在新疆进行的研究显示，HIV感染患者的结核病患病率为11%[11]。结核病在艾滋病相关机会性感染疾病中居首位，占比达38.0%[7]。

有研究报告，广西和四川的艾滋病合并结核病患者的病死率分别为17.9%和20.4%[12-13]。一项在云南进行的研究显示，艾滋病合并结核病患者的病死率是单纯结核杆菌感染患者的15.3倍（分别为6.6%和0.43%）[14]。一项在新疆进行的研究则显示，艾滋病合并结核病患者的诊断后1年结核病治愈率显著低于HIV阴性患者（分别为69.2%和91.4%）[11]。

2 敏感结核病治疗及重要合并治疗的指南建议

2.1 敏感结核病治疗的原则、方案和疗程

DHHS指南支持对疑似结核病患者的经验性治疗，并强调直视下督导服药原则。除非对利福霉素类药物耐药或出现严重不良反应，推荐的抗结核治疗方案中应包含利福霉素类药物，且认为每日用药的治疗方案在疗效和避免出现耐药方面优于每周3次用药的治疗方案。但在艾滋病合并结核病患者中，利福喷丁的治疗失败率较高且易诱导对利福霉素类药物耐药，故不推荐使用。

对敏感结核杆菌感染的HIV感染患者，中国指南推荐的治疗方案为异烟肼、利福平（或利福布汀）、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，以此四联疗法强化治疗2个月，然后再用利福平和异烟肼维持治疗4个月。CDC指南的推荐与中国指南一致。但EACS指南的推荐为：既可采用上述四联疗法治疗，也可采用不包含乙胺丁醇的三联疗法治疗。

在疗程方面，诸指南的推荐略有差异。DHHS指南对特殊部位结核病的总疗程的建议是：对中枢神经系统结核病，推荐疗程为9 ～ 12個月；对骨/关节结核病，疗程6 ～ 9个月；对其他部位的结核病，疗程一般为6个月，但对在抗结核治疗2个月后结核杆菌痰培养结果仍为阳性的肺结核，应延长疗程至9个月。临床实践中还需根据具体患者的治疗应答情况作适当调整。中国指南对骨/关节结核病的推荐疗程为9个月，对在抗结核治疗2个月后仍有结核病相关临床表现的患者也建议疗程为9个月。EACS指南建议，对播散性结核病的疗程为9 ～ 12个月。

2.2 糖皮质激素使用

CDC指南建议，对结核性脑膜炎、结核性心包炎或中重度免疫重建炎性综合征患者，使用糖皮质激素治疗。

对结核性脑膜炎：病初可使用地塞米松治疗，然后改为口服泼尼松0.3 ～ 0.4 mg/（kg·d）维持治疗2 ～ 4周，再逐渐减量，每周减少0.1 mg/kg，直至4 mg/d，以后每周减少1 mg，总疗程为12周。

对结核性心包炎：口服泼尼松60 mg/d治疗，每周减少10 mg/d，总疗程为6周。

对免疫重建炎性综合征：在维持抗反转录病毒治疗的基础上，对轻症患者可酌情采用解热、镇痛等对症治疗，对中重度（尤其是已累及中枢神经系统或出现急性呼吸窘迫综合征）的患者可使用泼尼松1.5 mg/（kg·d）治疗2周，然后改为0.75 mg/（kg·d）继续治疗2周，但对在使用利福布汀和蛋白酶抑制剂/增强剂治疗的患者，泼尼松剂量需减少，以1 mg/（kg·d）治疗2周，再以0.5 mg/（kg·d）继续治疗2周。

此外，EACS指南指出，可考虑使用糖皮质激素来预防艾滋病合并结核病患者的免疫重建炎性综合征。

2.3 抗反转录病毒药物的选择

多种抗结核药物与抗反转录病毒药物之间存在着相互作用，其中最突出的是利福霉素类药物。参照DHHS指南并查阅利物浦大学HIV药物相互作用网站[15]，现将利福平和利福布汀与常用抗反转录病毒药物之间的相互作用情况归纳如表1。

此外，贝达喹啉与非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂之间都存在相互作用。例如，依非韦伦会显著降低贝达喹啉的血药浓度，不应合用。洛匹那韦/利托那韦可使贝达喹啉的血药浓度提高1倍，但临床意义尚不明确，合用时应慎重。

3 耐药结核病治疗的指南建议

3.1 对耐异烟肼单药的结核病

CDC指南推荐：2个月强化期治疗，使用利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+莫西沙星（或左氧氟沙星）；7个月巩固期治疗，使用利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇+莫西沙星（或左氧氟沙星）。

EACS指南建议，先进行2个月的利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇+吡嗪酰胺治疗，然后再进行10个月的利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇（或氟喹诺酮类药物）治疗。

WHO则建议，使用利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+左氧氟沙星治疗6个月[16]。

3.2 对耐多药和泛耐药的结核病

CDC指南推荐，对耐多药的结核病先进行8个月的强化期治疗，然后停用经静脉用药物而以口服药物维持治疗12 ～ 18个月。治疗方案应至少包含5种活性药物，除吡嗪酰胺、莫西沙星（或左氧氟沙星）、注射用抗结核药物（阿米卡星或卡那霉素）和乙胺丁醇外，再合用另外1种二线抗结核药物（如环丝氨酸、对氨基水杨酸），具体可根据药敏试验结果酌情选择。对泛耐药的结核病，需结合药敏试验结果，再选用三线抗结核药物替代上述药物中已不再有活性者。

CDC指南也引述了WHO 2016年发布的对耐药结核病的治疗指南（以下简称为“WHO 2016指南”）推荐的短程治疗方案，并认为其用于HIV感染患者的证据不足。EACS指南则指出，对未曾接受过二线抗结核治疗且对氟喹诺类和氨基糖苷类药物敏感的患者，可考虑使用该短程治疗方案。鉴于WHO 2018公告已更改了短程治疗方案，且对其用于HIV感染患者作了明确规定，此处不再赘述。

EACS指南沿用了WHO 2016指南的建议。对耐利福平或耐多药的结核病患者，推荐使用大剂量的异烟肼和（或）乙胺丁醇治疗。EACS指南也采纳了“Nix-TB”研究结果，推荐使用贝达喹啉+pretomanid+利奈唑胺治疗，疗程为6个月，但若治疗4个月后结核杆菌痰培养结果仍为阳性，则延长治疗3个月。EACS指南认为，该三联疗法的疗效非劣效于经典的五联疗法。

对耐药结核病治疗，诸指南均更强调需严格遵守直视下督导服药的原则。建议在制定耐药结核病治疗方案时，征求耐药结核病治疗领域专家的意见。

3.3 WHO 2018公告的最新建议

随着多种抗结核新药的临床证据日渐充足，耐多药结核病的治疗已趋更为有效，治疗方案选择也变得更多，甚至可予以全程口服治疗，十分有利于提高治疗的依从性和效费比。WHO 2018公告推荐了新的耐多药结核病的长程和短程治疗方案，并对HIV感染患者使用短程治疗方案作出了明确规定。

长程治疗方案：指由5种或以上有效的抗结核药物组成的疗程为18 ～ 20个月的治疗方案，可采用固定组合的标准化治疗方案或根据患者具体情况制定的个体化治疗方案。所用药物分为3组，其中A组为首选药物，包括利奈唑胺、左氧氟沙星（或莫西沙星）和贝达喹啉；B组为次选药物，包括环丝氨酸（或特立齐酮）和氯法齐明。在可选用的A、B组药物尚不足组成治疗方案时，加用C组药物，包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、德拉马尼（6个月以上疗程的临床证据尚不充足）、乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、对氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南[或阿米卡星、链霉素（仅限用于敏感患者）]。

短程治疗方案：疗程为9 ～ 12个月，通常采用固定组合的标准化治疗方案，包括4 ～ 6个月的强化治疗期，治疗方案为卡那霉素（或阿米卡星）+莫西沙星+丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）+氯法齐明+吡嗪酰胺+大剂量的乙胺丁醇；5个月的巩固治疗期，治疗方案为莫西沙星+氯法齐明+吡嗪酰胺+乙胺丁醇。与WHO 2016指南推薦的治疗方案相比，该短程治疗方案治疗的成功率相近，且治疗中断率较低。然而，与长程治疗方案相比，短程治疗方案治疗的失败和复发风险都较高。

WHO 2018公告明确规定，HIV感染患者只有在单纯肺结核时才可使用短程治疗方案治疗，但妊娠女性除外。对短程治疗方案中的任何1种药物存在以下情况的患者，也不适用短程治疗方案：耐药（耐异烟肼除外）或疑似无效；曾使用过超过1个月的二线抗结核药物（除非已证实仍为敏感药物）；不能耐受或存在药物毒性风险，包括药物相互作用。

目前，HIV感染相关主要治疗指南都未纳入WHO 2018公告的意见，这与诸指南制定的时间有关。WHO 2018公告推荐的治疗方案具有充实的科学证据，它们的疗效、治疗依从性等均优于WHO以前推荐的治疗方案，值得采纳和推广使用。对合并结核病的HIV感染患者，在充分考量药物之间的相互作用之后，可采用WHO 2018公告推荐的治疗方案治疗。

3.4 超说明书用药

对耐药结核病的治疗，国内外相关治疗指南推荐的多种用药方案在药品说明书或药典中都无收载，这给临床用药带来了较大难题。为此，中华医学会结核病学分会于2018年初组织撰写了《抗结核药物超说明书用法专家共识》，其中包含超适应证、超剂量用药的药物，如阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氯法齐明、阿莫西林/克拉维酸、亚胺培南/西司他丁和美罗培南；可能会超适应证、超疗程用药的药物，如克拉霉素；可能需超剂量、有时还会超疗程用药的药物，如链霉素、阿米卡星、异烟肼和利福平。详情可查阅该共识原文。

此外，中华医学会结核病学分会还于2018年初发布了《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》，明确了利奈唑胺在耐多药结核病治疗中的核心地位，为利奈唑胺超适应证、超疗程用药提供了科学依据。利奈唑胺用于耐多药结核病治疗时的初始剂量为2次/d、600 mg/次，4 ～ 6周后减量为1次/d、600 mg/次（也可直接从1次/d、600 mg/次开始用药），总疗程为9 ～ 24个月。如出现严重不良反应，可将利奈唑胺剂量减为1次/d、300 mg/次，必要时停用。利奈唑胺口服或经静脉滴注用药均可，但应同服维生素B6。对严重或难治性的结核性脑膜炎患者，推荐持续使用利奈唑胺2次/d、600 mg/次治疗，总疗程不超过2个月。

4 其他重要研究结果

2018年9月，《Lancet》刊发了一篇系统综述[17]。该综述指出，利奈唑胺、新一代喹诺酮类药物、贝达喹啉、氯法齐明和碳青霉烯类药物的使用显著改善了耐多药结核病治疗的疗效，但这些药物的最佳配伍和疗程仍待进一步临床试验的明确。该综述结论与WHO 2018公告的建议在原则上是一致的。

2018年10月，《Clinical Infectious Disease》刊发了Svensson等[18]的研究结果。该研究显示，使用利福平>35 mg/（kg·d）治疗可显著缩短肺结核患者至结核杆菌痰培养结果转阴的时间：治疗8周后的转阴率从剂量10mg/（kg·d）时的39%提高到55%。研究者认为，利福平的剂量与不良事件之间不存在相关性，并将进一步探索利福平50 mg/（kg·d）治疗的安全性。研究者还指出，使用莫西沙星或SQ109替代乙胺丁醇治疗有助于缩短患者至痰培养结果转阴的时间。这些结论对艾滋病合并结核病患者的治疗具有一定的启发作用。例如，对难以耐受乙胺丁醇治疗的敏感结核病患者，可更积极地考虑使用莫西沙星替代治疗；对有需要的艾滋病合并结核病患者，可在密切监测不良反应的前提下尝试使用剂量>10 mg/（kg·d）的利福平治疗。

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