螺内酯在伴肾上腺增生难治性高血压治疗中的疗效观察

秦忠心，张振建，操传斌，钱 进，宋 波，谢 建，彭俊秋，肖小鸿，胡 涟

(湖北医药学院附属随州医院 随州市中心医院 心血管内科，湖北 随州 441300)

论著

螺内酯在伴肾上腺增生难治性高血压治疗中的疗效观察

秦忠心，张振建，操传斌，钱 进，宋 波，谢 建，彭俊秋，肖小鸿，胡 涟

(湖北医药学院附属随州医院 随州市中心医院 心血管内科，湖北 随州 441300)

目的探讨螺内酯在治疗伴肾上腺增生难治性高血压的临床疗效。方法将伴肾上腺增生难治性高血压患者随机分为两组：对照组：硝苯地平控释片30 mg+坎地沙坦酯片8 mg+氢氯噻嗪片25 mg(n=54)，观察组：硝苯地平控释片30 mg+坎地沙坦酯片8 mg+氢氯噻嗪片25 mg+螺内酯40 mg(n=54)，分别在治疗后1个月、2个月、3个月监测血压、血钾、血尿酸、血肌酐、血糖等指标。评估两组治疗前后血压、血钾、肌酐、尿酸、血糖水平。结果(1)治疗1个月、2个月、3个月两组患者收缩压、舒张压均有下降，与治疗前比较差异有统计学意义，观察组血压下降幅度明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)观察组显效率、有效率、无效率分别为66.7%、25.9%、7.4%；对照组分别为48.1%、33.3%、18.5%。总有效率观察组(92.6%)明显高于对照组(63.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。(3)治疗前后两组血钾、肌酐、尿酸、血糖水平比较无统计学差异，虽然两组尿酸水平有升高趋势，但治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在常规降压治疗基础上联用螺内酯能够降低伴肾上腺增生难治性高血压患者血压使更多的患者血压达标，且副作用没有明显增加，临床效果显著，值得推广。

难治性高血压；肾上腺增生；螺内酯；疗效

随着近年诊断技术的不断提高，高血压伴肾上腺增生的病例检出率不断增高，新疆医科大学一项研究显示高血压患者中肾上腺增生检出率达10.88%[1]。Young等[2]报道尸检发现年龄<30岁人群伴肾上腺增生的高血压发病率为1%，>70岁达到7%。而此部分高血压患者血压控制难度较大，常规降压药治疗效果欠佳，泌尿外科多主张外科手术治疗，但临床上大多数患者都不愿意选择手术治疗，部分患者手术治疗后也不能满意控制血压，此外双侧肾上腺切除患者还需要激素替代治疗，因此选择有效且安全的药物治疗方案是心血管医生的重要任务。螺内酯属于潴钾利尿药，以往主要作为利尿药来使用的，是治疗高血压的辅助药物，主要用于原发性醛固酮增多症。但临床上我们较多高血压伴肾上腺增生的患者，并不能明确诊断原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征，这部分患者螺内酯对其血压的控制疗效如何有待进一步临床验证，本研究旨在观察螺内酯在伴肾上腺增生高血压患者降压治疗中的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年4月至2017年4月在湖北医药学院附属随州医院心血管内科住院的伴肾上腺增生的难治性高血压患者108例，既往经过多次调整常规降压治疗方案，降压效果欠佳的患者为研究对象。入选标准[3]：符合1999年WHO制定的高血压诊断标准，所有患者均进行肾上腺CT检查，CT显示肾上腺增生的高血压患者。排除继发性高血压、糖尿病、甲状腺疾病、肾脏疾病、睡眠呼吸暂停综合征、服用避孕药物及服用甘草片者。

1.2 检查方法

1.2.1 观察项目和测量指标：包括患者性别、年龄、血钾、尿酸、肌酐、血糖、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等。

1.2.2 血压测量：患者测血压前不吸烟，不喝酒，不喝咖啡，坐位安静休息5 min以上。血压测量采用校正的汞柱式血压计，治疗开始后每次随访测量当日3次血压，取3次测量均值。

1.2.3 肾上腺CT检查：采用64排螺旋CT扫描肾上腺，所有患者通过平扫+增强明确肾上腺增生，CT扫描层厚2.5 mm，层距2.5 mm，判定肾上腺增生标准：肾上腺侧支厚度>10 mm，密度和形态正常。

1.3 分组及处理

根据入院号随机将入选的伴肾上腺增生高血压患者分为对照组和观察组，对照组(n=54)：硝苯地平控释片30 mg+坎地沙坦酯片8 mg+氢氯噻嗪片25 mg；观察组(n=54)：对照组治疗基础上+螺内酯片40 mg。所有入选患者均取得医院伦理委员会许可，且患者自愿签订了知情同意书。

治疗药物：硝苯地平控释片[拜新同，片剂，30 mg，拜耳医药保健有限公司(中国北京)]，坎地沙坦酯片(迪之雅，片剂，8 mg，迪沙药业集团有限公司)，氢氯噻嗪片(片剂，山西云鹏制药有限公司)，螺内酯(片剂，20 mg，江苏瑞年前进制药有限公司)。

两组患者的年龄、血压、电解质、肌酐、尿酸、激素水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.4 疗效判定

判定标准[4]：(1)显效：舒张压下降≥10 mmHg并降至正常或下降20 mmHg以上；(2)有效：舒张压下降虽未达到10 mmHg但降至正常或下降10～19 mmHg；(3)无效：未达到上述水平者。出院后随访第1月、2月、3月监测血压、肾功能、电解质、血糖及尿酸。

1.5 统计学方法

应用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血压、血钾、肌酐、尿酸、血糖比较治疗1个月、2个月、3个月观察组收缩压、舒张压均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，各组治疗前后比较血压都较前下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2；治疗1个月、2个月、3个月血钾、肌酐、尿酸、血糖两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前后比较，仅尿酸水平有升高趋势，但4个项目治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1两组患者临床资料比较

项目观察组(n=54)对照组(n=54) 统计量P年龄(岁)53.67±8.0353.19±8.36-0.3050.761男性/女性38/1642/120.7710.380收缩压(mmHg)168.93±7.58168.81±7.68-0.0760.940舒张压(mmHg)97.78±7.7198.22±7.320.3070.759血钾(mmol/L) 4.24±0.63 4.27±0.610.0970.925尿酸(μmol/L)371.20±31.52379.40±32.860.4030.698血肌酐(μmol/L)75.60±7.0279.80±9.980.7690.464肾素(ng/mL) 卧位 1.55±0.84 1.52±0.85-0.0450.965 立位 2.94±1.40 2.77±1.43-0.1850.858血管紧张素Ⅱ(pg/mL) 卧位43.25±12.3638.46±8.83-0.7040.501 立位74.01±18.0767.06±12.35-0.7100.498醛固酮(pg/mL) 卧位109.60±16.27107.60±28.26-0.1370.894 立位131.80±28.73128.80±32.64-0.1540.881

表2两组患者治疗前后血压比较

Tab 2 Comparison of the blood pressure before and after treatment between the two groups

时间血压 观察组 对照组统计量P治疗前收缩压168.93±7.58168.81±7.68-0.0760.940舒张压97.78±7.7198.22±7.320.3070.759治疗1个月后收缩压155.41±5.05158.67±8.772.3660.020舒张压89.85±3.7092.15±6.002.3920.019治疗2个月后收缩压145.41±5.05154.67±8.706.7630.000舒张压84.56±3.5388.26±5.144.3660.000治疗3个月后收缩压135.04±5.05146.41±8.448.8010.000舒张压80.56±3.4686.26±5.046.8580.000

对照组治疗后1个月、2个月、3个月与治疗前收缩压/舒张压比较t=15.525,21.716,35.030/14.595,18.988,21.824；P=0.000,0.000,0.000/0.000,0.000,0.000；观察组治疗后1月、2月、3月与治疗前收缩压/舒张压比较t=15.709,27.329,37.613/10.249,15.527,20.303;P=0.000,0.000,0.000/0.000,0.000,0.000

2.2 两组患者治疗3个月降压疗效比较

观察组显效率、有效率、无效率分别为66.7%、25.9%、7.4%；对照组分别为48.1%、33.3%、18.5%。总有效率观察组(92.6%)明显高于对照组(63.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后血钾、尿酸、肌酐、血糖水平变化

对照组治疗1个月、2个月、3个月后与治疗前比较，尿酸t=-0.302,-0.582,-0.809;P=0.771,0.576,0.442；肌酐t=0.099,-0.433,-0.471;P=0.924,0.677,0.650；血糖t=-0.266,-0.598,-0.668;P=0.797,0.567,0.523；血钾t=0.063,0.258,0.405;P=0.951,0.803,0.696。观察组治疗1个月、2个月、3个月后与治疗前比较，尿酸t=-0.473,-0.744,-1.187;P=0.649,0.478,0.269；肌酐t=-0.697,-0.400,-0.637;P=0.506,0.700,0.542；血糖t=0.197,0.201,0.408;P=0.849,0.846,0.694；血钾t=-0.132,-0.176,-0.305;P=0.898,0.865,0.768

表4两组患者治疗3个月降压疗效比较

Tab 4 Comparison of antihypertensive effective rate between the two groups (n)

1)与观察组比较，χ2=13.714，P=0.000

3 讨 论

高血压是脑卒中和冠心病等心脑血管疾病发病的独立危险因素，心脑血管病成为中国人首位死因，高血压是最重要的危险因素。因此，高血压的治疗和控制达标是我们临床医生关注的重点，大多数慢性高血压病人应该在几周内逐渐降低至达标，这样对降低远期事件发生率有益[5]。治疗高血压的药物包括利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、α受体阻滞剂等。联合两种或以上降压药物治疗高血压，有利于在相对较短时期内达到目标值，也有利于减少不良反应。但在临床中有部分高血压病人联合多种降压药物都难以控制血压，通过对其进行继发性高血压排除检查，发现较多患者进行肾上腺CT扫描检测，有许多伴肾上腺增生的高血压病人，且不能明确诊断为目前常见的继发性高血压。伴肾上腺增生的高血压表现为伴有低血钾、靶器官严重损害的顽固性高血压，且通过较长时间多种常用降压药物联合降压治疗效果均欠佳，称之为难治性高血压[6]。针对日益增多的伴肾上腺增生难治性高血压无明确指南指导用药。2008年由美国心脏病协会公布的难治性高血压诊治指南中充分肯定了醛固酮受体拮抗剂治疗难治性高血压的临床地位[7]。2013年我国难治性高血压诊断治疗中国专家共识也提出对难治性高血压在肾功能允许情况下加用醛固酮拮抗剂[8]。

多种药物的小剂量联合应用，既可获得较好的疗效又可减少不良反应，保护靶器官；有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病，改善患者依从性及生活质量。常用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可有效地阻断RAAS系统及内皮素等的活性，但大剂量、长疗程应用ACEI和ARB可以出现醛固酮逃逸现象[9]。螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，可以弥补醛固酮逃逸现象，有降压作用，有研究表明，螺内酯除了对RAAS系统的抑制作用外，还存在其他潜在保护机制，如内皮功能保护，减低血管对儿茶酚胺的敏感性，下调血管紧张素Ⅱ受体，减少胶原合成，延缓血管重构，调节血压调定点等生物治疗功能[10]。而且小剂量螺内酯在肝肾功能正常的患者很少会引起高钾血症，其他的不良反应主要有男性乳房增大，一般情况下停药后可缓解，国内外研究有类似的结果。但在本研究中未出现上述不良反应，有待继续随访观察。

肾上腺增生病变中既往大部分是继发性高血压的重要原因之一，近年随着诊断技术的提高或诊疗仪器的发展，肾上腺增生的检出率不断升高。原发性醛固酮增多症患者中60%以上为特发性肾上腺皮质增生，Sang等[11]在一次关于中国人难治性高血压多中心流行病学调查研究中显示原发性醛固酮增多症占中国人难治性高血压人群的7.1%。肾上腺增生分为肾上腺皮质增生和肾上腺髓质增生，肾上腺皮质增生主要表现为糖皮质激素分泌增加或盐皮质激素分泌过多导致高血压，肾上腺髓质增生主要表现儿茶酚胺增多症引起血压升高[12]。但是临床上有部分伴肾上腺增生的难治性高血压患者，通过目前检查手段不能明确诊断为常见的库欣综合征、原发性醛固酮增多症及嗜铬细胞瘤等继发性高血压。本研究对象均为排除继发性高血压的患者，且本研究对象中所测醛固酮、肾素、血管紧张素Ⅱ均在正常范围，该类患者所测上述激素的值是否比不伴肾上腺增生的患者值有差别，该研究未能涉及，有待进一步研究，同时加用螺内酯对伴肾上腺增生的难治性高血压患者治疗有效，机理是否单纯为抑制醛固酮尚不能肯定，尚需进一步大样本研究分析。

本研究中可观察到观察组的血钾水平与对照组虽没有明显差异，但较对照组还是偏高些。国外有研究表明，相对高钾状态能够明显减少心脑血管意外事件的发生率[13]。但是，出于安全考虑，服药期间仍要定期测量血钾。有研究提示血钾与血压呈负相关[14]，螺内酯通过拮抗醛固酮作用，提高患者血钾水平，可进一步降低患者血压，本研究中观察组可能也存在此因素。

本研究表明治疗前两组入院血压无统计学差异，通过两种不同降压方案治疗随访1、2、3个月，两组患者的收缩压、舒张压从治疗后1个月血压下降就较明显，但联合螺内酯观察组血压下降幅度明显低于对照组，且治疗3个月后血压达标率，观察组也明显高于对照组，且未见到明显的副作用，提示常规联合降压方案治疗伴肾上腺增生的难治性高血压病人，加用小剂量螺内酯，可以使血压得到控制，且达标率增加，提高患者获益，值得推荐，国内外研究均有报道[15-17]。当然本研究仍有许多待解的机制，有待今后进一步深入研究。

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Effectofspironolactoneinthetreatmentofrefractoryhypertensionwithadrenalhyperplasia

QIN Zhongxin, ZHANG Zhenjian, CAO Chuanbin, QIAN Jin, SONG Bo, XIE Jian, PENG Junqiu, XIAO Xiaohong, HU Lian

(DepartmentofCardiology,SuizhouAffiliatedHospitalofHubeiUniversityofMedicine,Suizhou441300,China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of spironolactone in the treatment of refractory hypertension with adrenal hyperplasia.MethodsThe patients with adrenal hyperplasia and refractory hypertension were randomly divided into 2 groups: control group (Nifedipine Controlled Release Tablets 30 mg+Candesartan Cilexetil Tablets 8 mg+ Hydrochlorothiazide Tablets 25 mg,n=54) and the observation group (Nifedipine Controlled Release Tablets 30 mg+Candesartan Cilexetil Tablets 8 mg+Hydrochlorothiazide Tablets 25 mg+ spironolactone 40 mg,n=54). The blood pressure, serum potassium, serum creatinine, serum uric acid and blood glucose levels were evaluated before and after treatment in two groups.ResultsTreatment were effective in both groups. Compared with the control group, blood pressure decreased more significantly in the observation group(P<0.05). The remarkable efficiency, efficiency and inefficiency of the observation group were 66.7%, 25.9% and 7.4% respectively, while those in the control group were 48.1%, 33.3% and 18.5% respectively. The total effective rate in the observation group (92.6%) was significantly higher than that in the control group (63%) (P<0.05).There was no significant difference in serum potassium, serum creatinine,serum uric acid and blood glucose levels before and after treatment in two groups.ConclusionOn the basis of the conventional antihypertensive treatment combined with spironolactone increases the effect of reducing blood pressure, which may be used in refractory hypertension patients with adrenal hyperplasia.

refractory hypertension; adrenal hyperplasia; spironolactone; curative effect

湖北省随州市卫生计生委科研项目(2015SMR014)

秦忠心(1979-)，男，副主任医师。E-mail:qzxsanxia@sohu.com

胡 涟，主管护师。E-mail:68628802@qq.com

10.11724/jdmu.2017.06.08

R544

A

1671-7295(2017)06-0552-05

秦忠心，张振建，操传斌，等.螺内酯在伴肾上腺增生难治性高血压治疗中的疗效观察[J].大连医科大学学报，2017,39(6)：552-556.

2017-09-01；

2017-11-08)