贝前列素钠对左心疾病相关性肺动脉高压患者的影响

石金铮，耿鹤群，史剑锋，李月琴，魏 娟，李方江，徐 涛，李会贤

贝前列素钠对左心疾病相关性肺动脉高压患者的影响

石金铮1，耿鹤群2，史剑锋1，李月琴1，魏 娟1，李方江1，徐 涛1，李会贤1

目的探讨贝前列素钠对左心疾病相关性肺动脉高压(PH-LHD)患者的影响。方法选取2015年1月—2017年1月河北北方学院附属第一医院收治的PH-LHD患者100例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例。对照组患者给予常规、对症支持治疗，观察组患者在此基础上给予贝前列素钠治疗。比较两组患者治疗前后血清白介素18(IL-18)、B型利钠肽(BNP)水平，世界卫生组织肺动脉高压功能分级(WHO-FC)、肺动脉收缩压(PASP)、动脉血氧分压(PaO2)及6分钟步行距离(6MWD)，并记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。结果治疗前两组患者血清IL-18、BNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清IL-18、BNP水平低于对照组(P<0.05)。治疗后两组患者血清IL-18、BNP水平低于治疗前(P<0.05)。治疗前两组患者WHO-FC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者WHO-FC优于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者PASP、PaO2比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者PASP低于对照组，PaO2高于对照组(P<0.05)。治疗后两组患者PASP低于治疗前，PaO2高于治疗前(P<0.05)。治疗前两组患者6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者6MWD长于对照组(P<0.05)。治疗后两组患者6MWD长于治疗前(P<0.05)。治疗期间，两组患者出现的不良反应均能耐受。结论贝前列素钠可有效降低PH-LHD患者血清IL-18、BNP水平，改善患者心功能及临床症状，提高患者运动耐量，且安全性较高。

高血压，肺性；贝前列素钠；治疗结果

左心疾病相关性肺动脉高压(pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD)是由左心收缩、舒张功能障碍和/或左心瓣膜病引起的肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)，其病理生理特征为左心充盈压升高、肺静脉回流受阻、肺静脉压力升高。左心疾病是导致PH的常见原因之一，近年来高血压和缺血性心脏病引起的左心室舒张功能不全成为该类PH的常见病因，且多数慢性心力衰竭患者可能合并PH而导致病死率升高[1-2]。

前列环素(PGI2)是一类强烈的肺血管扩张剂，主要由血管内皮细胞产生，其可改善PH-LHD患者的血流动力学状态。贝前列素钠为PGI2的衍生物，是花生四烯酸连锁反应的最终产物，具有强力抗血小板凝集和扩张血管作用[3]。相关研究表明，PH患者的血清白介素1β(IL-1β)水平高低与预后不良及PGI2密切相关[4]。白介素18(interleukin-18，IL-18)作为白介素1(IL-1)家族成员之一，也是一种促炎性细胞因子，主要由IL-1β转化酶的分裂激活产生。张照奇等[4]研究结果显示，IL-18水平在肺血管病变中起到重要作用。本研究旨在探讨贝前列素钠对PH-LHD患者的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)合并左心疾病(心功能不全等)；(2)合并肺动脉高压〔静息状态下肺动脉收缩压(PASP)>30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、肺动脉平均压(mPAP)20 mm Hg或者运动状态下mPAP>30 mm Hg〕；(3)年龄18～65岁；(4)体质指数为18.5～23.9 kg/m2。排除标准：(1)合并恶性肿瘤者；(2)合并严重肝、肾功能不全者；(3)合并感染性疾病、自身免疫系统疾病者；(4)近6个月内有手术史者；(5)有慢性阻塞性肺疾病等其他心、肺疾病者；(6)有脑卒中、脑出血等重大颅脑疾病者；(7)有使用PGI2类药物、内皮素受体拮抗剂者；(8)急性肺血管反应试验阳性者；(9)治疗期间转院、放弃治疗、不配合治疗者。

1.2 一般资料 选取2015年1月—2017年1月河北北方学院附属第一医院收治的PH-LHD患者100例。诊断标准：静息时mPAP升高≥25 mm Hg且肺毛细血管楔压升高>15 mm Hg。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组50例。两组患者性别、年龄、体质指数、既往史、基础疾病比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

1.3 治疗方法 两组患者均给予常规治疗，包括β-受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抵制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)类药物、米力农〔0.5 μg·kg-1·min-1，持续静脉滴注，治疗5 d〕，同时给予吸氧、抗凝等对症支持治疗。观察组患者在此基础上给予贝前列素钠(北京泰德制药股份有限公司生产，国药准字H20083589)治疗，20 μg/次，3次/d，逐渐加量至40 μg/次，3次/d，口服，共治疗20 d。

1.4 观察指标 (1)分别于治疗前后采集两组患者静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清白介素18(IL-18)、B型利钠肽(BNP)水平，试剂盒购自通蔚试剂(上海)有限公司。(2)采用世界卫生组织肺动脉高压功能分级(WHO-FC)评价两组患者治疗前后症状的严重程度。其中Ⅰ级：体力活动不受限，日常体力活动不会导致气促、乏力、胸痛或黑蒙；Ⅱ级：体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常体力活动会导致气促、乏力、胸痛或近乎晕厥；Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无不适，但轻微日常活动即导致气促、乏力、胸痛或近乎晕厥；Ⅳ级：无法进行任何体力活动，存在右心衰竭表现，静息时存在气促、乏力，任何活动均可加重症状。(3)采用心脏超声检测两组患者治疗前后PASP。(4)采用GEM Premier 4000 全自动血气分析仪(生产商：Instrumentation Laboratory CO.)检测两组患者治疗前后动脉血氧分压(PaO2)。(5)采用6分钟步行距离(6MWD)评价两组患者治疗前后活动耐量，6MWD步行距离越长表明患者活动耐量越好；(6)记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 血清IL-18、BNP水平 治疗前两组患者血清IL-18、BNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清IL-18、BNP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者血清IL-18、BNP水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组患者治疗前后血清IL-18、BNP水平比较

注：IL-18=白介素18，BNP=B型利钠肽

2.2 WHO-FC 治疗前两组患者WHO-FC比较，差异无统计学意义(u=0.161，P=0.688)；治疗后观察组患者WHO-FC优于对照组，差异有统计学意义(u=6.667，P=0.036，见表3)。

表3 两组患者治疗前后WHO-FC比较〔n(%)〕

Table3 Comparison of WHO-FC between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级观察组50028(56 0)22(44 0)12(24 0)28(56 0)10(20 0)对照组50026(52 0)24(48 0)3(6 0)32(64 0)15(30 0)

注：WHO-FC=世界卫生组织肺动脉高压功能分级

2.3 PASP、PaO2治疗前两组患者PASP、PaO2比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者PASP低于对照组，PaO2高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者PASP低于治疗前，PaO2高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表4 两组患者治疗前后PASP、PaO2比较

注：PASP=肺动脉收缩压，PaO2=动脉血氧分压

2.4 6MWD 治疗前两组患者6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者6MWD长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者6MWD长于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

Table5 Comparison of 6-minute walking distance between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后t值P值对照组50299 80±90 34346 12±101 542 3990 018观察组50301 15±89 82392 45±111 024 289<0 001t值0 2302 067P值0 8180 041

2.5 不良反应 治疗期间，两组患者出现的不良反应均能耐受，且未予特殊处理后自行好转。

3 讨论

PH-LHD是中老年人常见疾病，主要病理机制是小动脉中膜增厚、纤维化和炎性浸润等，且PH还可增加右心负担，进而出现右心功能衰竭，最终导致患者预后不良。此外，肺部炎性浸润在PH的发病中起到重要作用。IL-18可通过诱导T细胞、自然杀伤(NK)细胞产生大量炎性因子[5-8]，研究表明，血清IL-18水平升高与肺血管病变密切相关[9-11]。既往研究结果显示，PGI2类药物、内皮素受体拮抗剂可有效改善PH患者肺血管痉挛、内皮素功能失调等，且可提高患者生存率[12-14]。但目前多数靶向药物价格昂贵，部分患者因经济条件差而无法长期坚持治疗。

贝前列素钠相较其他药物而言，其价格较为经济，已在多个国家被批准用于PH的治疗。贝前列素钠是PGI2的衍生物，可通过血小板、血管平滑肌等受体激活腺苷酸环化酶、抑制Ca2+流入及血栓素A2生成，进而发挥抗血小板和扩张血管的作用。SAKAO等[15]研究结果显示，贝前列素钠可有效改善PH患者远期预后。ISHIHARA等[16]动物实验结果显示，贝前列素钠可有效降低实验动物肺动脉压力。

本研究结果显示，治疗后观察组患者血清IL-18、BNP水平低于对照组表明贝前列素钠可有效降低PH-LHD患者炎性因子水平。本研究结果还显示，治疗后观察组患者WHO-FC优于对照组，PASP低于对照组，PaO2高于对照组，6MWD长于对照组，表明贝前列素钠可有效改善PH-LHD患者心功能及临床症状，提高活动耐量。此外，治疗期间，两组患者不良反应均能耐受未予特殊处理，表明贝前列素钠治疗PH-LHD患者的安全性较高。

综上所述，贝前列素钠可有效降低PH-LHD患者血清IL-18、BNP水平，改善患者心功能及临床症状，提高患者运动耐量，且安全性较高。但本研究样本量较小，结果结论有待大样本量、多中心的临床对照研究进一步证实。

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ImpactofBeraprostSodiumonPatientswithPulmonaryHypertensionDuetoLeftHeartDisease

SHIJin-zheng1，GENGHe-qun2，SHIJian-feng1，LIYue-qin1，WEIJuan1，LIFang-jiang1，XUTao1，LIHui-xian1

1.DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity，Zhangjiakou075000，China2.CTCenter，theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity，Zhangjiakou075000，China

ObjectiveTo investigate the impact of beraprost sodium on patients with pulmonary hypertension due to left heart disease.MethodsA total of 100 patients with pulmonary hypertension due to left heart disease were selected in the First Affiliated Hospital of Hebei North University from January 2015 to January 2017，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 50 cases.Patients of control group

conventional，symptomatic and supportive treatment，while patients of observation group received beraprost sodium based on that of control group.Serum levels of IL-18 and BNP，WHO-FC，PASP，PaO2and 6-minute walking distance before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.ResultsNo statistically significant differences of serum level of IL-18 or BNP was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum level of IL-18 and BNP in observation group were statistically significantly lower that those in control group(P<0.05).After treatment，serum levels of IL-18 and BNP in the two groups were statistically significantly lower than those before treatment(P<0.05).No statistically significant differences of WHO-FC was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while WHO-FC in observation group was statistically significantly better than that in control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of PASP or PaO2was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，PASP in observation group was statistically significantly lower than that in control group，while PaO2in observation group was statistically significantly higher than that in control group(P<0.05).After treatment，PASP in the two groups was statistically significantly lower than that before treatment，respectively，while PaO2in the two groups was statistically significantly higher than that before treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of 6-minute walking distance was found between the two groups(P>0.05)，while 6-minute walking distance in observation group was statistically significantly longer than that in control group(P<0.05).After treatment，6-minute walking distance in the two groups was statistically significantly longer than that before treatment，respectively(P<0.05).During the treatment，adverse reactions in the two groups were tolerated.ConclusionBeraprost sodium can effectively reduce the serum levels of IL-18 and BNP in patients with pulmonary hypertension due to left heart disease，improve the cardiac function and exercise tolerance，relieve the clinical symptoms，with relatively high safety.

Hypertension，pulmonary；Beraprost sodium；Treatment outcome

2016年度河北省医学科学研究重点课题计划(20160037)

1.075000河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院心内科

2.075000河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院CT中心

R 544

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.11.027

石金铮，耿鹤群，史剑锋，等.贝前列素钠对左心疾病相关性肺动脉高压患者的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(11)：96-99.[www.syxnf.net]

SHI J Z，GENG H Q，SHI J F，et al.Impact of beraprost sodium on patients with pulmonary hypertension due to left heart disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(11)：96-99.

2017-7-20；

2017-10-20)

李伟)