血清Adropin和肝素结合性表皮生长因子水平对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗后1年内支架内再狭窄的预测价值研究

曹 勇，朱 霞，王伊林

·论著·

【编者按】 纵览经皮冠状动脉介入治疗(PCI)发展史可见，PCI虽为冠心病患者带来了福音，但支架内再狭窄(ISR)问题一直是球囊成形术及支架置入术的“阿喀琉斯之踵”。单纯球囊扩张时期ISR发生率为50%，裸金属支架时期后ISR发生率降至20%～40%，而随着第一代药物涂层支架出现，ISR发生率降至5%～10%，表明随着PCI技术不断改进，ISR发生率逐渐降低。近年来行PCI的冠心病患者数量大幅增加，因此ISR仍是冠心病介入治疗领域的难题之一。曹勇等所在课题组以ISR危险因素中的生物学因素作为切入点，探讨了血清Adropin和肝素结合性表皮生长因子(HB-EGF)水平对冠心病患者PCI后1年内ISR的预测价值，为早期诊治ISR提供了重要参考，敬请关注！

血清Adropin和肝素结合性表皮生长因子水平对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗后1年内支架内再狭窄的预测价值研究

曹 勇1，朱 霞1，王伊林2

目的探讨血清Adropin和肝素结合性表皮生长因子(HB-EGF)水平对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后1年内支架内再狭窄(ISR)的预测价值。方法选取2014年5月—2016年6月在如皋市人民医院心内科行PCI的冠心病患者193例，随访1年，发生ISR者27例(ISR组)，未发生ISR者166例(非ISR组)。冠心病患者PCI后1年内ISR的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；血清Adropin、HB-EGF水平与ISR患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平的相关性分析采用Pearson相关性分析；绘制ROC曲线以评价血清Adropin、HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR的预测价值。结果本组患者ISR发生率为14.0%(27/193)。多因素Logistic回归分析结果显示，血清hs-CRP〔OR=2.596，95%CI(2.060，3.272)〕、HB-EGF〔OR=1.866，95%CI(1.432，2.432)〕水平是冠心病患者PCI后1年内发生ISR的危险因素(P<0.05)，而血清Adropin水平是保护因素〔OR=0.689，95%CI(0.572，0.830)，P<0.05〕。Pearson相关性分析结果显示，血清Adropin水平与ISR患者血清hs-CRP水平呈负相关(r=-0.531，P<0.001)；血清HB-EGF水平与ISR患者血清hs-CRP水平呈正相关(r=0.635，P<0.001)。绘制ROC曲线显示，血清Adropin联合HB-EGF水平预测冠心病患者PCI后1年内发生ISR的曲线下面积(AUC)为0.88，分别高于血清Adropin水平的0.86及血清HB-EGF水平的0.81。结论血清Adropin、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年内发生ISR的影响因素，且联合检测血清Adropin、HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内ISR发生具有一定预测价值。

冠心病；冠状动脉内介入治疗术；冠状动脉再狭窄；Adropin；肝素结合性表皮生长因子

冠心病具有发病率高、致残率高、致死率高及并发症多等特点，已成为危害我国公民健康的主要疾病之一[1]。目前，经皮冠状动脉介入术治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病的主要治疗方法，但PCI后存在支架内再狭窄(in-stent restensis，ISR)的难题。据不完全统计数据显示，全球范围内每年接受PCI治疗者超过200万人，尽管药物洗脱支架使ISR发生率从40%降至5%～10%[2]，但PCI后ISR发生率仍较高，故预测PCI后ISR发生并积极采取预防措施具有重要的临床意义。本研究旨在探讨血清Adropin和肝素结合性表皮生长因子(heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF)水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月—2016年6月在如皋市人民医院心内科行PCI的冠心病患者193例，均具备《经皮冠状动脉介入治疗指南》[3]中的PCI治疗指征。其中男112例，女81例；年龄46～83岁，平均年龄(64.4±10.4)岁。纳入标准：(1)无心脏瓣膜疾病、扩张型心肌病；(2)临床资料完整。排除标准：(1)有心肌梗死病史者；(2)合并慢性阻塞性肺疾病、免疫系统疾病及肿瘤者；(3)PCI后28 d内发生ISR者。

1.2 方法

1.2.1 PCI后治疗 所有患者PCI后给予拜阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d，口服；瑞舒伐他汀钙片5 mg/次，1次/d，口服；氯吡格雷片75 mg/次，1次/d，口服。根据患者病情给予低分子肝素钙、硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂等基础治疗，高血压、糖尿病者给予对症治疗。

1.2.2 随访 所有患者PCI后每月电话随访1次，共随访1年，随访期间若出现胸、背、肩、齿等类似心绞痛症状及胸闷者行心电图、心脏彩超等检查，并复查冠状动脉造影。以冠状动脉造影显示支架内全程和/或支架两端5 mm节段内管腔丢失导致管腔狭窄率≥50%判定为ISR[4]。本组患者发生ISR者27例(ISR组)，未发生ISR者166例(非ISR组)。

1.3 观察指标

1.3.1 临床特征 由心内科医师收集所有患者的年龄、性别、体质指数(BMI)及有无吸烟史、高血压病史、糖尿病病史。

1.3.2 实验室检查指标 采用全自动生化分析仪检测所有患者PCI后空腹血糖及血清低密度脂蛋白(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测所有患者PCI后血清Adropin及HB-EGF水平，AXSYM全自动免疫分析仪购自美国Abbott公司，ELISA试剂盒购自美国Abcam公司。

2 结果

2.1 临床特征和实验室检查指标 本组患者ISR发生率为14.0%(27/193)。两组患者年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史及血清LDL-C、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；ISR组患者有糖尿病病史者所占比例、空腹血糖和血清HB-EGF水平高于非ISR组，血清Adropin水平低于非ISR组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 两组患者临床特征和实验室检查指标比较

注：a为χ2值；BMI=体质指数，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，hs-CRP=超敏C反应蛋白，HB-EGF=肝素结合性表皮生长因子，ISR=支架内再狭窄

2.2 冠心病患者PCI后1年内发生ISR影响因素的多因素Logistic回归分析 将吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、空腹血糖及血清LDL-C、hs-CRP、Adropin、HB-EGF水平作为自变量，将ISR作为因变量(变量赋值见表2)进行多因素Logistic回归分析，结果显示，血清hs-CRP、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年内发生ISR的危险因素，血清Adropin水平是冠心病患者PCI后1年内发生ISR的保护因素(P<0.05，见表3)。

2.3 血清Adropin、HB-EGF水平与ISR患者血清hs-CRP水平的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，血清Adropin水平与ISR患者血清hs-CRP水平呈负相关(r=-0.531，P<0.001)；血清HB-EGF水平与ISR患者血清hs-CRP水平呈正相关(r=0.635，P<0.001，见图1)。

2.4 血清Adropin、HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR的预测价值 绘制血清Adropin、HB-EGF及Adropin联合HB-EGF水平预测冠心病患者PCI后1年内发生ISR的ROC曲线，结果显示，血清Adropin联合HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR的预测价值高于血清Adropin、HB-EGF水平，见图2、表4。

表2 变量赋值

表3 冠心病患者PCI后1年内发生ISR影响因素的多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of ISR within 1 year after PCI in coronary heart disease patients

变量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)吸烟史-0 1190 1530 605>0 050 888(0 658，1 198)高血压病史-0 0560 1890 088>0 050 946(0 653，1 369)糖尿病病史-0 0970 1620 359>0 050 908(0 661，1 247)空腹血糖-0 2880 2331 528>0 050 750(0 475，1 184)LDL⁃C-0 2040 1432 035>0 050 815(0 616，1 079)hs⁃CRP0 9540 11865 363<0 052 596(2 060，3 272)Adropin-0 3720 09515 333<0 050 689(0 572，0 830)HB⁃EGF0 6240 13521 365<0 051 866(1 432，2 432)

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白，HB-EGF=肝素结合性表皮生长因子

图1 血清Adropin、HB-EGF水平与ISR患者血清hs-CRP水平相关性的散点图

Figure1 Scatter diagram for correlations of serum levels of Adropin and HB-EGF with serum hs-CRP level in patients complicated with ISR

图2 血清Adropin、HB-EGF及Adropin联合HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR预测价值的ROC曲线

Figure2 ROC curve for predictive value of serum levels of Adropin，HB-EGF and Adropin combined with HB-EGF in predicting ISR within 1 year after PCI in coronary heart disease patients

表4 血清Adropin、HB-EGF及Adropin联合HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR的预测价值

注：AUC=曲线下面积

3 讨论

目前，PCI是冠心病、急性心肌梗死的有效治疗方法，但PCI后ISR是影响患者生存率的关键问题[5]。目前，临床工作者已采取多种措施预防PCI后ISR，如应用换代抗凝药物、药物涂层支架及新材料支架等[6]，虽然具有一定预防效果，但PCI后ISR患者数量仍较多。因此，准确预测PCI后ISR发生并采取积极干预措施对降低PCI后ISR发生率具有重要意义。

本研究结果显示，本组患者PCI后ISR发生率为14.0%，提示PCI后ISR发生率仍较高。既往研究结果显示，hs-CRP水平升高与PCI后ISR发生密切相关[7-8]，分析其原因可能为冠状动脉损伤导致淋巴细胞大量聚集，进而分泌大量炎性因子，导致ISR[9]。Adropin是一种与能量代谢有关的Enho基因编码蛋白，具有血管内皮细胞保护作用。既往研究结果显示，急性冠脉综合征、ISR患者血清Adropin水平较低，且血清Adropin水平对心血管疾病严重程度具有一定预测作用[10-11]。HB-EGF具有促进血管平滑肌增生、迁移等作用。MAKAI等[12]研究结果显示，HB-EGF水平升高可促使损伤后血管中膜平滑肌细胞向内膜迁移。另有研究证实，ISR患者血清HB-EGF水平变化不受血脂、血糖、血压影响，故有希望成为预测ISR的独立因素[13-14]。本研究结果显示，血清hs-CRP、HB-EGF水平是PCI后ISR的危险因素，血清Adropin水平是PCI后ISR的保护因素；且血清Adropin和HB-EGF水平均与ISR患者血清hs-CRP水平有关，提示血清Adropin和HB-EGF水平与冠状动脉内炎性反应有关。既往研究结果显示，糖尿病病史是PCI后ISR的独立危险因素[15-16]，但本研究结果与之不相符，分析其原因可能为本组患者血糖控制良好有关。

冠心病患者多为老年人，基础疾病较多、体质较差，故PCI后ISR发生率较高。既往研究结果显示，联合检测多项指标可有效评估多种疾病患者生存率，进而降低死亡风险[17-20]。本研究绘制血清Adropin、HB-EGF及Adropin联合HB-EGF水平预测冠心病患者PCI后1年内发生ISR的ROC曲线显示，血清Adropin联合HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR的预测价值高于血清Adropin和HB-EGF水平，提示联合检测血清Adropin、HB-EGF水平可有效提高冠心病患者PCI后1年内ISR预测准确率，可能成为预测PCI后ISR发生的较理想血清标志物。

综上所述，血清Adropin、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年内发生ISR的影响因素，且联合检测血清Adropin、HB-EGF水平对冠心病患者PCI后1年内发生ISR具有一定预测价值，值得临床推广应用。但本研究为单中心研究，且受临床经验及术者经验等限制而未纳入更多PCI后发生ISR的可能影响因素，故对于ISR的具体发生机制及影响因素仍需进一步探索。

作者贡献：曹勇进行文章的构思与设计，撰写论文，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；王伊林进行研究的实施与可行性分析；曹勇、王伊林进行数据收集、整理、分析；曹勇、朱霞进行结果分析与解释；曹勇、王伊林进行论文的修订；朱霞进行英文的修订。

本文无利益冲突。

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PredictiveValueofSerumLevelsofAdropinandHB-EGFonIn-stentRestenosisWithinOneYearAfterPCIinCoronaryHeartDiseasePatients

CAOYong1，ZHUXia1，WANGYi-lin2

1.DepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofRugao，Rugao226500，China2.DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Nanning530200，China

CAOYong，E-mail：kyameidie@sina.cn

ObjectiveTo investigate the predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.MethodsFrom May 2014 to June 2016，a total of 193 coronary heart disease patients undergoing PCI were selected in the Department of Cardiology，the People′s Hospital of Rugao，all of them were followed up for 1 year，there into 27 cases occurred in-stent restenosis(served as A group)，other 166 cases did not occurred in-stent restenosis(served as B group).Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients；Pearson correlation analysis was used to analyze the correlations of serum levels of Adropin and HB-EGF with serum CRP level in A group；ROC curve was drawn to evaluate the predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.ResultsThe incidence of in-stent restenosis was 14.0%(27/193).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，serum levels of hs-CRP〔OR=2.596，95%CI(2.060，3.272)〕and HB-EGF〔OR=1.866，95%CI(1.432，2.432)〕were risk factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients(P<0.05)，while serum Adropin level was the protective factor〔OR=0.689，95%CI(0.572，0.830)，P<0.05〕.Pearson correlation analysis results showed that，serum Adropin level was negatively correlated with serum hs-CRP level in A group(r=-0.531，P<0.001)，while serum HB-EGF level was positively correlated with serum hs-CRP level in A group(r=0.635，P<0.001).ROC curve showed that，AUC of serum Adropin level combined with serum HB-EGF level was 0.88 in predicting in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients，which was significantly higher than that of serum levels of Adropin(AUC=0.86)and HB-EGF(AUC=0.81).ConclusionSerum levels of Adropin and HB-EGF are influencing factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients，combined detection of serum levels of Adropin and HB-EGF has certain predictive value on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.

Coronary disease；Percutaneous coronary intervention；Coronary restenosis；Adropin；Heparin-binding epidermal growth factor

广西壮族自治区卫生和计划生育委员会科研课题(Z2016667)

1.226500江苏省如皋市人民医院心内科

2.530200广西南宁市，广西中医药大学第一附属医院心内科

曹勇，E-mail：kyameidie@sina.cn

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.11.005

曹勇，朱霞，王伊林.血清Adropin和肝素结合性表皮生长因子水平对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗后1年内支架内再狭窄的预测价值研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(11)：16-20.[www.syxnf.net]

CAO Y，ZHU X，WANG Y L.Predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within one year after PCI in coronary heart disease patients[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(11)：16-20.

2017-09-15；

2017-11-15)

谢武英)