IgG4相关性眼病1例报道及文献复习

李亚玲， 石小丽， 涂 威， 刘喆隆， 张 菁， 周新荣△， 袁 刚△

华中科技大学同济医学院附属同济医院 1内分泌科 2核磁共振室，武汉 430030

病例报道

IgG4相关性眼病1例报道及文献复习

李亚玲1， 石小丽1， 涂 威1， 刘喆隆1， 张 菁2， 周新荣1△， 袁 刚1△

华中科技大学同济医学院附属同济医院1内分泌科2核磁共振室，武汉 430030

IgG4相关性眼病； IgG4相关性疾病； 诊断

IgG4相关性疾病(immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD)是一种与IgG4+淋巴细胞密切相关的多器官、多系统自身免疫性疾病。当累及泪腺及其他的眼附属器等组织出现眼部症状时则称为IgG4相关性眼病(IgG4 relative ocular disease，IgG4-ROD)，其常伴有眼睑肿胀、突眼、复视、斜视、视野缺损、神经受累等，易误诊为甲状腺相关性眼病。本文通过对1例IgG4-ROD的报道并文献复习，以期提高临床对IgG4-ROD的诊治，增加对该病的认识，减少误诊及漏诊。

1 病例资料

患者男性，61岁，因“双眼肿胀，伴视力减退、流泪1年”收住入院。门诊以“甲状腺相关性眼病”收住入院，患者有高血压病史20年，有吸烟史，无饮酒史，无甲亢及甲减病史。体格检查：双侧眼睑水肿(图1)，眼球突出，球结膜充血，巩膜无黄染，泪阜水肿，眼球活动正常，无复视，甲状腺未触及肿大，听诊无血管杂音。入院后查甲状腺彩超正常。实验室检查：甲状腺功能均在正常范围内(FT32.64 pg/mL，FT412.04 ng/mL，TSH 4.15 μU/mL)；甲状腺免疫全套均在正常范围内(A-TG<10 U/mL，A-TPO<5.0 U/mL，TRAb 0.81 U/mL)；风湿全套正常；肿瘤标志物全套正常；抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。免疫球蛋白IgG亚型4定量测定：IgG4/IgG 64.85 %，免疫球蛋白G 13.2 g/L，免疫球蛋白G4 8.560 g/L。眼部MRI检查示(图2)：双侧泪腺肿大，双侧眼睑水肿，双侧泪腺呈水肿期改变，双侧眼球突出，双侧外直肌、下直肌、上斜肌增粗，双侧下直肌、上直肌上睑提肌复合体及上斜肌脂肪变性，双侧上颌窦、额窦炎。胰腺磁共振检查示：胰腺MR平扫未见明显异常，腹膜后淋巴结稍增多。胸部CT检查示：两肺未见明显实质性病变，双侧腋窝及纵隔淋巴结增多，右侧腋窝及纵隔淋巴结肿大。甲状腺彩超示：甲状腺切面形态、大小尚正常，实质回声不均，内未见明显肿块图像。诊断：IgG4-ROD。治疗：地塞米松10 mg/d，8 d后改为强的松50 mg/d。患者经治疗后双眼肿胀明显缓解出院，定期随访。

图1 患者双侧眼睑水肿Fig.1 Bilateral eyelid edema

2 讨论

IgG4-RD是一种免疫介导的炎症性疾病，可累及多个器官，导致器官肿大、组织破坏甚至器官功能衰竭，其特征为肿瘤样增生、致密的淋巴浆细胞浸润及丰富的IgG4阳性浆细胞、席纹状纤维化[1]。常见的受累器官包括胰腺、泪腺及腮腺、胆管、肾脏、肺部等。

1888年Mikulicz首次报道l例以双侧对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿大为特征的病例，其病理学检查显示腺体中大量淋巴细胞浸润，该病被命名为米库利兹病(Mikulicz disease，MD)[2]。米库利兹病为特发的泪腺、腮腺和下颌下腺双侧对称无痛性肿大[3]。当仅累及双侧泪腺及其眼附属器组织出现眼部症状时则称为IgG4相关性眼病(IgG4-ROD)[4]。目前临床上所见的IgG4-ROD常以双眼肿胀就诊较多，常被误诊为甲亢相关性眼病。

A：冠状位T2压脂序列，箭头所示泪腺肿大；B：冠状位T2压脂序列，箭头示双侧外直肌受压；C：轴位T2压脂序列，箭头所示为眼睑水肿；D：轴位T2压脂序列，箭头示双侧泪腺增大图2 IgG4-ROD患者眼部MRI检查Fig.2 Ocular magnetic resonance imaging in this IgG4-ROD patient

IgG4-ROD在世界各地均有发病。IgG4-RD以中老年男子多发。2014年Brito-Zeron等[5]总结了来自不同地区的3 482份IgG4-RD患者病例报告，发现其中有1 856例来自日本，通过分析表明IgG4-RD诊断的平均年龄为61.65岁，男性多见。

IgG4-ROD确切的病因和发病机制并不完全清楚。IgG4分子具有其独特的生物学特点，在IgG4-RD的炎症反应和免疫反应中发挥着重要的作用[6]。有报道称IgG4-RD的发病与机体的免疫调节异常有关，Th2和Treg细胞在此过程中发挥着重要作用。Th2细胞和Treg细胞均可产生IL-10，IL-10可刺激B细胞产生IgG4，参与受累组织中IgG4+浆细胞的浸润。在对米库利兹病患者受累唾液腺组织的研究中发现，Th2和Treg细胞的表达明显高于对照组，此外还发现IL-4、IL-10、FoxP3的表达水平与IgG4+/IgG+比值呈正相关[7]。

IgG4-RD多呈亚急性起病，发病时多无全身症状如发热等，只有少数不到10%的患者有消瘦、发热和其他炎症反应，患者常因器官受累而就诊[8]。IgG4-ROD主要以双侧无痛性泪腺肿大为特征。主要临床表现为眼睑肿胀(单侧或双侧)，其他临床表现有压迫性视神经病变导致的视觉障碍(弱视、偏盲)，眼球运动障碍，眼球突出，上睑下垂，眼外肌受累等[5，9]。极少数患者可因角膜溃疡而出现眼痛或溢泪症状。

IgG4-ROD的影像学检查可有泪腺弥漫性肿大(常为双侧)、眶肌炎、眶周脂肪组织浸润、眼睑受累、鼻泪管受累、眶周骨骼受累以及有明确的眼附属器病变[10]。因累及部位不同可有不同的表现，影像学上主要表现为双侧泪腺弥漫性对称性肿大。当眼外肌受累时可表现为眼眶肌炎[11-13]，主要表现为双侧眼外肌增粗，各眼外肌均可受累，CT可显示眼外肌肌腹肿大。病变可累及三叉神经及其分支[5，14-15]，如眶上神经、眶下神经和下颌神经均可受累或单独发生，以眶下神经受累最常见。Ohshima等[16]回顾性分析71例眼眶淋巴浸润性病变MRI表现，发现IgG4-ROD眶下神经增粗的发生率明显高于非IgG4-ROD。本文报道的这例患者主要以双侧泪腺及眼睑水肿为主并伴有右侧颞侧水肿，眼外肌轻度受累，属于典型的IgG4-ROD影像学特征。

血清IgG4升高往往是IgG4-ROD的一个特征性免疫学表现，通常血清IgG4水平≥1.35 g/L且IgG4/IgG升高。Takahashi等[17]对70例米库利兹病患者和70例干燥综合征患者进行免疫学检测发现所有米库利兹病患者的血清IgG4水平和IgG4/IgG升高，部分患者血清中可检测到抗核抗体ANA(15.7%)、类风湿因子(20%)，但滴度不高，不具特异性。

2011年，在波士顿召开的IgG4相关疾病研讨会上讨论了IgG4-RD的病理学特征，认为IgG4-RD的三大病理特征为：致密的淋巴浆细胞浸润和丰富的IgG4+浆细胞、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎。IgG4-ROD的病理组织中典型的席纹状纤维化比较少见，更多的是胶原纤维化，闭塞性静脉炎也并不常见[18]。

2014年日本IgG4相关性眼病研究小组在2012年的IgG4相关性眼病诊断标准的基础上提出了新的诊断标准[19]：①影像学检查显示泪腺的肿大、三叉神经或眼外肌的增粗，或眼部其他组织的肥厚。②组织病理学检查有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，有时有组织纤维化。可经常观察到生发中心。组织中发现IgG4阳性浆细胞并满足以下条件：IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞≥40%或IgG4+浆细胞>50/高倍视野。③血清IgG4水平增高(≥1.35 g/L)。诊断：满足①+②+③为确诊；满足①+②为很可能诊断；满足①+③为可疑诊断。

本例患者眼部临床症状与甲状腺相关疾病相似，以“甲状腺相关性眼病”收入院，但患者甲状腺功能及相关抗体正常，甲状腺彩超正常。血清免疫球蛋白IgG亚型4定量测定：IgG4/IgG 64.85 %，免疫球蛋白G 13.2 g/L，免疫球蛋白G4 8.560 g/L。眼部MRI示：双侧泪腺肿大，双侧眼睑水肿，双侧泪腺呈水肿期改变，双侧眼球突出，双侧外直肌、下直肌、上斜肌增粗，双侧下直肌、上直肌上睑提肌复合体及上斜肌脂肪变性，双侧上颌窦、额窦炎。故考虑为IgG4-ROD。

对于IgG4-ROD的治疗目前普遍首选糖皮质激素治疗。2015年IgG4相关性疾病国际研讨会对于IgG4-RD的治疗给出了以下建议[20]：所有有症状的、活动性的IgG4-RD需要及时治疗；对于有多个器官受累的无症状患者晚期可能导致不可逆的器官损害，需立即治疗，早期干预，预防并发症的出现；对于一部分无症状的IgG4-RD，如无症状的淋巴结肿大和轻度下颌腺肿大，无需立即用药，定期随访即可。对于所有活动性、初治的IgG4-RD患者，糖皮质激素是缓解治疗的一线用药。通常强的松龙起始剂量为30～40 mg/d或0.67 mg/(kg·d)，可根据患者的体重和症状的严重程度调节。多数专家建议起始剂量维持2～4周后逐渐减量，开始每2周减10 mg，减到20 mg/d维持2周后，每2周减5 mg。部分治疗中心在3～6个月后停用激素，大部分日本专家建议小剂量激素维持3年，可避免复发。对于IgG4-RD在治疗后复发的患者，可再次给予糖皮质激素治疗同时可以考虑加用免疫抑制剂。防止组织纤维化和潜在的器官损害是治疗IgG4-RD的主要目的。

IgG4-ROD在临床上较少见，该病的诊断主要依靠详细的病史资料、免疫学检验、影像学检查及病理检查。通过对本病例的报道及相关文献的复习，希望能对IgG4-ROD的诊断提供临床经验，增加对本病的认识，以减少误诊及漏诊。

[1] Stone J H,Zen Y,Deshpande V.IgG4-related disease[J].N Engl J Med,2012,366(6):539-551.

[2] Lee S,Tsirbas A,Mccann J D,et al.Mikulicz's disease:a new perspective and literature review[J].Eur J Ophthalmol,2006,16(2):199-203.

[3] Yamamoto M,Takahashi H,Ohara M,et al.A new conceptualization for Mikulicz's disease as an IgG4-related plasmacytic disease[J].Mod Rheumato,2006,16(6):335-340.

[4] Stone J H,Khosroshahi A,Deshpande V,et al.Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations[J].Arthritis Rheum,2012,64(10):3061-3067.

[5] Brito-Zeron P,Ramos-Casals M,Bosch X,et al.The clinical spectrum of IgG4-related disease[J].Autoimmun Rev,2014,13(12):1203-1210.

[6] Nirula A,Glaser S M,Kalled S L,et al.What is IgG4? A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype[J].Curr Opin Rheumatol,2011,23(1):119-124.

[7] Tanaka A,Moriyama M,Nakashima H,et al.Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease[J],Arthritis Rheum,2012,64(1):254-263.

[8] Mahajan V S,Mattoo H,Deshpande V,et al.IgG4-related disease[J].Annu Rev Pathol,2013,9(1):315-347.

[9] Mulay K,Aggarwal E,Jariwala M,et al.Orbital immunoglobulin-G4-related disease:case series and literature review[J].Clin Exp Ophthalmol,2014,42(7):682-687.

[10] Takahashi H,Yamamoto M,Suzuki C,et al.The birthday of a new syndrome:IgG4-related diseases constitute a clinical entity[J].Autoimmun Rev,2010,9(9):591-594.

[11] Wallace Z S,Khosroshahi A,Jakobiec F A,et al.IgG4-related systemic disease as a cause of "idiopathic" orbital inflammation,including orbital myositis,and trigeminal nerve involvement[J].Surv Ophthalmol,2012,57(1):26-33.

[12] Costa R M,Dumitrascu O M,Gordon L K.Orbital myositis:diagnosis and management[J].Curr Allergy Asthma Rep,2009,9(4):316-323.

[13] Higashiyama T,Nishida Y,Ugi S,et al.A case of extraocular muscle swelling due to IgG4-related sclerosing disease[J].Jpn J Ophthalmol,2011,55(3):315-317.

[14] Katsura M,Morita A,Horiuchi H,et al.IgG4-related inflammatory pseudotumor of the trigeminal nerve:another component of IgG4-related sclerosing disease?[J].Am J Neuroradiol,2011,32(8):E150-E152.

[15] Sogabe Y,Ohshima K,Azumi A,et al.Location and frequency of lesions in patients with IgG4-related ophthalmic diseases[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2014,252(3):531-538.

[16] Ohshima K,Sogabe Y,Sato Y.The usefulness of infraorbital nerve enlargement on MRI imaging in clinical diagnosis of IgG4-related orbital disease[J].Jpn J Ophthalmol,2012,56(4):380-382.

[17] Takahashi H,Yamamoto M,Tabeya T,et al.The immunobiology and clinical characteristics of IgG4 related diseases[J].J Autoimmun,2012,39(1/2):93-96.

[18] Deshpande V,Zen Y,Chan J K,et al.Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J].Mod Pathol,2012,25(19):1181-1192.

[19] Goto H,Takahira M,Azumi A.Diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease[J].Jpn J Ophthalmol,2015,59(1):1-7.

[20] Khosroshahi A,Wallace Z S,Crowe J L,et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease[J].Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1699.

李亚玲，女，1990年生，医学硕士，E-mail：liyaling0308@126.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：zhouxinrong8@126.com(周新荣)；yuangang880652@126.com(袁刚)

R771

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.06.025

(2017-04-24 收稿)