阿米替林联合丙戊酸钠治疗药物过度使用性头痛的疗效

张碧月 陈雅芳 黄银辉

1)福建医科大学附属第二医院神经内科，福建 泉州 362000 2)晋江市医院神经内科，福建 晋江 362200

·论著临床诊治·

阿米替林联合丙戊酸钠治疗药物过度使用性头痛的疗效

张碧月1)陈雅芳1)黄银辉2)△

1)福建医科大学附属第二医院神经内科，福建 泉州 362000 2)晋江市医院神经内科，福建 晋江 362200

目的探讨阿米替林联合丙戊酸钠治疗药物过度使用性头痛的疗效。方法选取药物过度使用性头痛(medication overuse headache，MOH)患者，进行健康教育，建议停用各种止痛剂，并按照随机数字表分为治疗组和对照组，其中治疗组给予阿米替林+丙戊酸钠缓释片治疗(每晚口服阿米替林25 mg+丙戊酸钠缓释片500 mg)，对照组仅予丙戊酸钠缓释片治疗(每晚口服丙戊酸钠缓释片500 mg)，疗程3个月。记录并比较2组患者头痛发作频率、头痛严重程度及药物不良反应发生情况。结果阿米替林联合丙戊酸钠治疗组，患者头痛发作频率、头痛严重程度显效改善率高于对照组 (68.42% vs 25.00%，P<0.05)，治疗组总体有效率明显高于对照组(89.47% vs 55.00%，P<0.05)。治疗组与对照组不良反应发生率无明显差别(10.52% vs 7.50%，P<0.05)。结论阿米替林联合丙戊酸钠治疗药物过度使用性头痛安全有效。

药物过度使用性头痛(MOH)；阿米替林；丙戊酸钠；头痛严重程度(VAS评分)；头痛致残程度(MIDAS评分)

1 研究对象

1.1病例选择2014-09—2016-09于福建医科大学附属第二临床医学院神经内科头痛门诊序贯就诊的偏头痛患者502例。对所有偏头痛患者详细询问病史，了解病程、头痛严重程度、头痛发作频率、止痛药的使用情况，筛选出药物过度使用性头痛(MOH)患者。药物过度使用性头痛的诊断标准：A有头痛史的患者每月头痛发作15 d或以上；B规律过量使用1种或多种急性期头痛对症药物超过3个月；C 据ICHD-3诊断标准，没有其他更合理的诊断[1]。筛选出MOH患者78例，其中男19例，女59例。11例有头痛家族史。一般资料见表1。

1.2入选及排除标准入选标准：(1)患者无交流障碍；(2)患者知情同意。排除标准：(1)颅脑器质性病变；(2)其他类型的原发性头痛、继发性头痛；(3)近期使用任何抗抑郁药物或抗癫痫药物；(4)孕妇、哺乳期妇女；(5)不合作者。

1.3调查资料对符合入选和排除标准的患者详细询问病史，记录其临床资料，包括一般情况(性别、年龄)、用药史(过量服用止痛药物的名称及剂量)、头痛情况(发作频率、头痛严重程度、头痛出现时间)、过去1年因头痛就诊费用、既往是否被告知过度使用止痛药会加重头痛。评定头痛程度采用国际通用的视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale，VAS)，用“疼痛评分卡尺”数字分级评测。其基本方法为使用一条长约10 cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”和“10”，临床使用时将有刻度的一面背向患者，让患者在标尺上标出能代表自己症状程度的相应位置。根据标出的位置给予评分，其中0表示无痛，1～3 分为轻度疼痛，4～6 分为中度疼痛，7～9 分为重度疼痛，10 表示剧痛[2]。评定头痛致残程度采用偏头痛致残程度评估量表(migraine disability assessment scale，MIDAS)，评估头痛对患者日常生活、学习和社会功能的影响[3]。统计过去3个月内头痛造成工作/学习、家务劳动、家庭/社会活动三大类生活活动的时间损失，将因头痛而导致三大类活动效率下降一半以上的天数累加起来计算得分，根据分值分为如下 4 级：Ⅰ级轻微或较小影响，MIDAS问卷评分0～5 d；Ⅱ级轻度影响，MIDAS问卷评分6～10 d；Ⅲ级中度影响，MIDAS问卷评分11～20 d；Ⅳ级严重影响，MIDAS问卷评分≥21 d。

表1 2组治疗前临床资料比较

注：治疗组与对照组比较，P均>0.05

1.4治疗方法对所有入选患者进行头痛健康宣教，告知药物过度使用的危害及头痛反复发作的原因，取得研究对象的信任，指导患者记录头痛日记(头痛发作频率、持续时间、头痛严重程度、伴随症状)，告知患者自治疗日起停用各种止痛药，并反复强调其必要性。按照随机数字表分为治疗组和对照组。治疗组每个受试者于每晚口服阿米替林25 mg(湖南洞庭药业股份有限公司)+丙戊酸钠缓释片500 mg(德巴金，赛诺菲安万特(杭州)制药有限公司)。对照组每个受试者每晚口服丙戊酸钠缓释片500 mg。各观察3个月。治疗期间，每1周门诊或者电话随访1次以确认停用各种急性期止痛药；3个月后，门诊随访。

对撤药过程中出现如恶心、呕吐的戒断症状者，告知可使用止吐药(如多潘立酮)，呕吐明显者及时补充水分。

1.4观察与评价指标治疗前对2组受试者进行MIDAS问卷调查，评定MOH对患者生活、工作、社会功能影响，判断头痛致残程度；记录治疗前2组患者的头痛发作频率、头痛程度、使用止痛药的天数。治疗期间电话或门诊随访，记录2组的VAS评分、MIDAS评分、头痛发作频率(次/月)及药物不良反应发生情况。治疗开始时、第1个月、第2个月和第3个月均完善肝功能检查。

疗效评定标准如下：完全控制：患者头痛消失，且观察期间头痛未复发，无其他伴随症状；显效：头痛程度减轻，发作频率减少50%以上；有效：头痛程度减轻，发作次数减少20%～50%；无效：头痛的程度及发作频率无明显改善[3]。

2 结果

2.1 2组疗效比较经过停用过度使用的药物及药物干预治疗3个月，对比2组受试者头痛情况，观察组头痛完全控制率为18.42%，总有效率达89.47%，对照组完全控制率为2.50%，总有效率为55.00%，2组患者治疗后总有效率差别有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组疗效比较 [n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 2组不良反应比较2组患者治疗3个月，治疗组38 例患者中，嗜睡、消化不良者2例，口干2例；对照组40例患者中，嗜睡、消化不良者3例；2组患者均未发现肝功能受损。治疗组患者不良反应发生率为10.52%，相比对照组的7.50%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

头痛是一般诊所和神经专科诊所最常见的求诊原因之一[4]，而MOH作为越来越受关注的一种头痛，其可能是花费最贵的头痛疾患。在欧洲最近一次关于头痛成本的评估中，生产力降低和旷工所造成的间接经济损失约占成本的90%[5]。而本研究发现，对于MOH患者，单因头痛而就诊的年均医疗费用就高达近1000元，这还不包括因头痛旷工和不愿请假而导致生产力下降所致的经济损失。其中有6例患者(7.69%)还曾因剧烈头痛而急诊就诊。而据2012年世界银行统计我国国民人均年收入为35 855元[6]，可见MOH所致的经济负担之重。而且本研究发现MOH患者的MIDAS评分达到Ⅲ～Ⅳ级，对患者的生活、工作、社会功能造成极大的影响。因此，MOH的预防和治疗显得尤其重要。

本研究发现，头痛患者的药物使用情况被告率低(23.08%)，该现象可能与MOH近几年才被关注有关。而MOH本是一可预防的疾病，因此临床医生对于头痛患者应常规告知头痛急性期药物的使用注意事项，告知药物过度使用的风险，严格控制药物使用频率，鼓励坚持记头痛日记来监测头痛发生频率和药物的使用情况，预防MOH的发生。Fritsche等进行的多中心研究，纳入来自7个头痛中心的82名高曲坦类或止痛剂摄入频率的偏头痛患者，随机分为治疗组(接受认知行为教育+阅读有关头痛药物使用的小册子)和对照组(仅阅读有关头痛药物使用的小册子)，2组患者均继续平时的医疗治疗。在随访的第3个月和1～2 a(平均15.7个月)，2组患者在头痛天数、偏头痛天数及药物使用天数均有显著减少(P<0.001)，且在随访期间，无患者发展为MOH。告知药物的使用在预防MOH的发生中有着重要的作用[7]。对于频繁使用止痛药的头痛患者，需高度警惕MOH的发生，一旦发展为MOH，立即启动MOH的治疗至关重要。

MOH的治疗主要包括停止过度使用的药物、戒断症状的处理及预防用药。对于MOH的预防治疗用药目前尚缺乏大型随机对照试验。在近期的一项安慰剂对照研究中，显示出丙戊酸钠在慢性每日头痛预防治疗中的疗效，丙戊酸钠组在减少头痛发作频率和头痛强度均明显优于对照组[8]。MOH作为慢性头痛(每月头痛发作15 d)的第二常见原因[9]。丙戊酸钠是否对MOH的预防治疗同样有效？本研究发现，丙戊酸钠在减少MOH的头痛发作频率和头痛强度方面具有一定的疗效，这与Sarchielli、王变荣等[10-11]研究一致。采用低剂量的阿米替林联合丙戊酸钠治疗MOH的疗效优于单用丙戊酸钠治疗。

有研究报道，MOH的发生与疼痛中枢敏化、神经递质的改变相关，而这些机制与5-HT浓度的减少或5-HT作用的减弱相关[12-15]。Fan等[16]将小剂量的阿米替林用于门诊MOH戒断患者的预防治疗，33名患者完成试验，在治疗的第3个月和第12个月头痛发作频率、药物使用频率均显著减少(P<0.05)，且有58%的患者不再有药物过度使用。Dias等[17]将60名慢性偏头痛患者随机分到阿米替林+有氧运动组或单纯阿米替林组，在随访的第3个月，发现2组患者在头痛发作频率、头痛持续时间及药物使用天数均显著减少，阿米替林可有效用于慢性偏头痛的预防治疗。本研究发现，这可能与阿米替林通过抑制5-HT的再摄取，提高5-HT的浓度，增强5-HT的作用从而起到改善头痛的作用。

对于治疗药物不良反应发生情况，观察组与对照组不良反应发生率无明显差别，观察组以嗜睡、消化不良、口干为主，2组患者均出现嗜睡、消化不良等不良反应，考虑嗜睡可能为丙戊酸钠及阿米替林的共同不良反应，而口干为阿米替林的不良反应，消化不良为丙戊酸钠的不良反应。2组患者均未出现肝功能受损。出现不良反应的患者认为与头痛造成的痛苦相比，不良反应的发生尚可忍受。

阿米替林联合丙戊酸钠用药具有良好的协同作用，能够发挥各自的独特的药理作用机制，提高治疗药物过度使用性头痛的效果，值得临床推广。当然，本研究存在一定的局限性。样本数较少，为单中心研究，且丙戊酸钠有致畸风险，在育龄期女性存在一定的用药局限，对于育龄期女性未纳入研究。

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Efficacyofamitriptylinecombinedsodiumvalproateintreatmentofmedicationoveruseheadache

ZHANGBiyue*，CHENYafang，HUANGYinhui

*DepartmentofNeurology，SecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity，Quanzhou362000，China

ObjectiveTo observe the efficacy of amitriptyline combined sodium valproate in treatment of medication overuse headache.MethodsMedication overuse headache (MOH) patients in our hospital were collected.They were asked to withdraw overused analgesics，and divided into two groups according to Random Number Table，treatment group and control group.Treat treatment group treated with amitriptyline combined sodium valproate (orally，amitriptyline tablets 25mg and sodium valproate 500mg per night).Control group treated with orally sodium valproate 500mg per night.The treatment was lasted for 3 months.The headache attack frequencies，headache severity as well as adverse drug reaction after treatment between two groups were compared.ResultsCompared with control group，patients who were treated with amitriptyline combined sodium valproate had obvious improvement on headache severity and headache attack frequencies (68.42% vs 25.00%，P<0.05).The overall efficient was obviously higher than that of control group(89.47% vs 55.00%，P<0.05).There is no obvious difference between treatment group and control group in adverse drug reaction occurrence rate(10.52% vs 7.50%，P<0.05).ConclusionAmitriptyline combined sodium valproate is effective and safe in MOH.

Medication Overuse Headache(MOH)；Amitriptyline；Sodium valproate；Headache severity (VAS score)；Headache-attributed disability (MIDAS score)

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.22.003

晋江市科技计划项目，编号201514001

△通信作者：黄银辉(1986-)，研究生，主治医师。研究方向：脑血管病、痴呆、头晕头痛。Email：251045413@qq.com

R969.3

A

1673-5110(2017)22-0009-04

(收稿2017-04-11)

王喜梅