临床药师参与一例非小细胞肺癌治疗过程的药学实践

赵德华，楚明明，贾 霖，韩建军，陈 静，高 飞，代红春，王继生*

·临床药学·

临床药师参与一例非小细胞肺癌治疗过程的药学实践

赵德华1，楚明明2，贾 霖1，韩建军1，陈 静1，高 飞1，代红春1，王继生1*

目的探讨临床药师在肿瘤患者治疗过程中发挥的作用。方法通过临床药师参与1例非小细胞肺癌患者治疗方案的选择、药学监护、疼痛宣教、药物相互作用分析、患者用药教育，阐述临床药师在肿瘤患者治疗过程中的药学实践。结果医师接受临床药师的用药建议，患者在临床药师的指导下提高了对医嘱的依从性。结论临床药师应积极参与肿瘤患者的整个治疗过程，协助临床医师合理用药，为患者提供个体化的临床药物治疗。

临床药师；非小细胞肺癌；药学监护；药物相互作用

0 引言

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率高。据美国2014年统计，肺癌的新发病例约224 210例(男116 000例，女108 210例)，死亡159 260例(男86 930例，女72 330例)[1-2]，其中只有16.6%的患者在确诊肺癌后能生存5年以上[1-2]。在肺癌中，小细胞肺癌(Small cell lung caner，SCLC)占13%，非小细胞肺癌(Non-small cell lung caner，NSCLC)占81%，其他肺癌占6%[1-2]。对于大多数的肺癌患者，化疗和靶向治疗是比较常见且有效的治疗手段，临床药师作为患者治疗团队中的一员，应协同临床医师为患者制定个体化的给药方案，并对患者进行围化疗(靶向)期的药学监护，以提高患者的治疗依从性，从而达到延长患者总生存期(Overall survival，OS)和无疾病进展生存期(Progression free survival，PFS)的目的。

1 病例资料

1.1 病史摘要 患者，男，64岁，于2015年3月无明显诱因开始头昏头痛，CT提示肺内多发转移；肺穿刺活检提示为肺腺癌，表皮生长因子受体(Epiderma growth factor receptor，EGFR)检测结果示未突变，未行间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphoma kinase，ALK)和间质表皮转化因子(Cellular mesenchymal to epithelial transition factor，C-met)检测，诊断为肺腺癌(肺内多发转移，Ⅳ期)。患者于2015年4月行两周期的DP方案(多西他赛60 mg/m2d1+顺铂25 mg/m2d1～3)，后因不能耐受，未继续行全身化疗。患者自行服用厄洛替尼(150 mg，qd)6个月，复查CT提示肺部病灶缩小，但头部MRI提示脑转移，评价为疾病进展(Progressive disease，PD)，PFS 6个月，再次行EGFR检测，结果示未突变。临床医师建议患者行全身化疗联合额叶病灶伽马刀治疗，患者拒绝行全身化疗，同意接受额叶病灶伽马刀治疗。患者此次入院以来诉咳嗽、咳痰，再次出现头痛、头晕，后背疼痛，数字疼痛评分3分，无恶心呕吐，无行走不稳；神清，精神、食欲一般，睡眠较差，二便正常。

1.2 入院查体 T：36.5 ℃，P：80次/min，R：20次/min，BP：119/82 mmHg，PS：1分。皮肤巩膜无黄染；全身浅表淋巴结无肿大；双下肺可闻及少许湿啰音；心音正常，心律齐；腹软，无压痛及反压痛；四肢脊柱外形正常；双下肢无水肿。

1.3 既往史 患者否认高血压、糖尿病、冠心病史；否认乙肝、结核等传染病史；否认食物药物过敏史；否认家族肿瘤史，患者吸烟30+年，10支/d，已戒1年，否认饮酒嗜好。

1.4 辅助检查 患者入院后复查胸片及头颅MRI，胸片提示双肺炎性病灶影，左下肺团片状影；MRI提示：右侧额叶、颞叶皮质区见一环形、小结节状强化信号影，范围约0.4 cm×0.7 cm，性质待定。血常规、肝肾功、二便常规、电解质等均无异常。

1.5 入院诊断 肺腺癌化疗后复发并转移(肺内、脑转移，Ⅳ期)

1.6 治疗计划 额叶病灶伽马刀行局部治疗，厄洛替尼行靶向治疗，甘露醇联合糖皮质激素行脱水治疗，洛芬待因行镇痛治疗。

2 临床药师参与治疗经过

2.1 抗肿瘤药物选择分析 患者病理结果为肺腺癌，根据2015版“NCCN非小细胞肺癌实践指南”及2014版“ESMO非小细胞肺癌专家共识”推荐[1-2]，该患者可选择毒副作用较轻的培美曲塞进行单药化疗，或选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epiderma growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)进行靶向治疗，该患者EGFR阴性，指南不推荐在一线治疗中使用EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)，但患者拒绝行化疗，坚持服用厄洛替尼。经交流沟通后，医师尊重患者的意愿，患者自行服用厄洛替尼。

患者服用厄洛替尼6个月后进行复查，复查结果提示肺部病灶缩小，但头部MRI提示有颅内转移，疗效评估为PD，PFS为 6个月。根据指南推荐[1-2]，目前该患者可选择的方案包括：①继续当前治疗方案，同时处理局部转移病灶；②在靶向药物的基础上加用全身化疗，同时处理局部转移病灶；③参与临床试验。患者欲换用吉非替尼继续行靶向治疗，根据相关文献报道[3-5]，吉非替尼与厄洛替尼为相同作用靶点的EGFR-TKIs，两种药物互换使用，患者并不能获益，故医师和药师均建议患者继续使用厄洛替尼行靶向治疗，患者接受建议。

2.2 改善颅内水肿药物分析 患者为肺癌脑转移，诉头痛、头晕。根据第1版“中国颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识”推荐[6]，可选择手术或药物进行脱水治疗；药物治疗方案推荐甘露醇联合糖皮质激素。

甘露醇可迅速缓解颅内高压症状。甘露醇不能被人体吸收，且主要经肾排泄，长期使用会引起肾损伤[7]。故推荐甘露醇的使用时间不超过7～10 d，具体用法用量为1～2 g/(kg·d)，3～4次/d，输注速度控制在10～15 mL/min。使用期间注意监测患者的肾功。

糖皮质激素可抑制炎性反应，降低毛细血管的通透性，减少脑脊液的产生。有研究显示，糖皮质激素减轻水肿的效果迅速，给药后1 h即可以观察到毛细血管通透性的改变[6]。常用的糖皮质激素有：甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松、氢化可的松。有研究表明，甲泼尼龙和地塞米松相对于其他糖皮质激素具有较弱的钠潴留等盐皮质激素样作用[6]，故更适合作为颅内肿瘤周围水肿(Peritumoral brain edema，PTBE)的治疗药物。相关研究显示，甲泼尼龙与地塞米松治疗PTBE有效性无统计学差异[7]，但起效时间则甲泼尼龙优于地塞米松[6,8-9](甲泼尼龙注射1～10 min后，可穿过血脑屏障进入脑组织，而地塞米松需要的时间更长)。地塞米松起始剂量为15 mg/d，常规剂量无效时，可增加25 mg/d，14 d后停药，每天的剂量分2～4次给予；甲泼尼龙起始剂量为80 mg/d，治疗48 h，如果症状不能缓解，可增加到160 mg/d(80 mg，bid)。该患者的方案为甘露醇联合氢化可的松，药师建议医师将氢化可的松更换为地塞米松或甲泼尼龙，医师采纳药师的建议，将氢化可的松更改为甲泼尼龙(80 mg，qd)，治疗2 d后，患者头痛、头晕症状缓解。

2.3 药物相互作用分析 根据厄洛替尼说明书和相关文献提示，厄洛替尼的溶解度随pH值升高而降低[10-13]。有研究表明，厄洛替尼与质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor，PPI)奥美拉唑合用，其AUC和Cmax分别降低了46%和61%；当厄洛替尼与300 mg H2受体拮抗剂雷尼替丁合用时，其AUC和Cmax分别降低了33%和54%；当厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药(在给予雷尼替丁前2 h或给药后10 h给予厄洛替尼)时，其AUC和Cmax分别降低了15%和17%[11-12]。因此，建议可能的情况下应当避免厄洛替尼与抑酸药物合用，若患者需要行抑酸治疗，应当采取间隔给药的方法[11-12]。

该患者同时使用了厄洛替尼和雷贝拉唑，根据患者的临床表现可知，患者并无胃酸过多分泌的临床表现；结合患者的用药可知，患者采用了甘露醇联合氢化可的松的方案进行脱水治疗，氢化可的松可能会引起胃酸分泌增加，从而导致出现胃肠黏膜溃疡。药师认为该患者使用氢化可的松的剂量较小(40 mg，1次/d)，发生消化道溃疡的几率较低，故建议医师停用PPI，或间隔给予H2受体拮抗剂，或使用保护胃黏膜的药物，如：果胶铋、枸橼酸铋、硫糖铝等。医师采纳药师建议，将PPI更改为硫糖铝。患者住院期间未出现胃酸过多分泌的临床表现。

3 药学监护及患者用药教育

对于NSCLC患者，除ⅠA期和部分ⅠB期的患者在接受手术后可选择继续观察，不需要术后辅助治疗外，其余的分期(部分ⅠB期和Ⅱ～Ⅳ期)均需要进行化疗、放疗或靶向治疗。临床药师可对患者进行围化疗(靶向)期的药学监护来参与患者的整个治疗过程。以该患者为例，患者采用厄洛替尼进行靶向治疗，药师对该患者围靶向治疗期的药学监护及用药教育如下。

药学监护及用药教育：排除相关的用药禁忌，患者的血常规及肝肾功均正常且满足厄洛替尼对血象的要求(严重骨髓抑制的患者禁用)，对肝功的要求(总胆红素>3×ULN，转氨酶>5×ULN，禁用)以及对肾功的要求(严重肾损伤的患者禁用)。该患者无发热、感染、出血等相关症状，无使用厄洛替尼的用药禁忌，且无需进行减量。厄洛替尼的用法用量为150 mg，1次/d，饭前1 h或饭后2 h服用，用药期间避免服用酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、环丙沙星、阿扎那韦、葡萄柚、利福平、利福喷汀、苯妥因、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草等药物，以免降低药物疗效或引起严重的不良反应。厄洛替尼为轻微致吐风险药物，不需要常规给予预防性止吐治疗[14-15]，其主要的不良反应包括肺毒性、腹泻和皮疹，发生率和处理方法见表1。

4 疼痛宣教

疼痛是肿瘤患者中常见的临床表现，有报道，初诊癌症患者疼痛发生率约为25%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛[17-18]。根据“NCCN成人癌痛实践指南”和我国卫生部颁布的“癌痛诊疗规范”推荐[17-18]，所有的癌痛患者都应接受合理的镇痛治疗。因此，药师应对患者进行疼痛宣教，并协助医师制定合理的镇痛方案。

该患者的疼痛评分为3分，疼痛性质为后背疼痛，根据指南推荐，该患者属于轻度疼痛，可使用非甾体类抗炎药物(NSAIDs)进行镇痛治疗。该患者的镇痛药物为洛芬待因，患者服药后，药师定期监测患者的疼痛情况，患者疼痛控制良好(数字疼痛评分1分)，未出现暴发痛。药师告知患者疼痛可以通过合理的治疗得到控制，若出现新的疼痛或疼痛加重，应立即告知主管医师或主管护士，以便及时处理。同时，洛芬待因可能引起恶心、呕吐等消化道症状，故建议在饭后服用，患者接受药师的建议。

表1 厄洛替尼常见不良反应及处理方法

5 讨论

5.1 NSCLC靶向药物选择 根据指南推荐[1-2]，在晚期NSCLC患者的一线治疗中，埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼适用于有EGFR突变的患者；克唑替尼和色瑞替尼适用于有ALK突变的患者，对于三线及三线以后的治疗，可以不根据基因的突变状况来选择TKIs。有报道，患者使用某种EGFR-TKIs后，肿瘤进展，再换用相同类型的EGFR-TKIs，患者不能从中获益[3-5]。若出现EGFR-TKIs耐药，可再进行基因检测，目前与EGFR-TKIs耐药相关的基因主要包括ALK突变、C-met融合和EGFR 20号外显子上T790M位点的突变[3-5]。针对ALK突变，可选择克唑替尼或色瑞替尼；针对T790M位点突变的药物(如：艾维替尼)已经在美国上市，在我国正在进行临床试验。

5.2 抑酸药物的使用 在EGFR-TKIs中，除厄洛替尼的溶解度受胃内pH值影响外，吉非替尼与克唑替尼的溶解度也受胃内pH值的影响，因此，患者在接受吉非替尼、厄洛替尼或克唑替尼进行靶向治疗时，不推荐其使用抑酸药物，若需要进行抑酸治疗，可将H2受体拮抗剂与EGFR-TKIs的用药时间相间隔，或使用胃黏膜保护剂。

根据“四川省医疗机构PPIs处方点评指南”推荐[19]，要求根据相应的适应证来使用PPIs，并且不推荐长期使用。长期使用PPIs容易导致出现肺部与肠道感染、骨质疏松与骨折、维生素B12缺乏和缺铁性贫血。在肿瘤患者中，由于肿瘤疾病本身和抗肿瘤治疗均可导致患者出现消化不良和厌食，若在无明确指征情况下长期使用抑酸药物，将会加重患者的厌食和消化不良，从而导致营养不良。因此，在肿瘤患者中，使用抑酸药物需要有明确的适应证，且需要注意用药剂量和疗程。

5.3 化疗及靶向药物的药学监护 化疗及靶向药物的药学监护是临床药师参与肿瘤患者治疗的一个重要的切入点，其内容主要包括用药前、用药时和用药后的药学监护。利用该模式，临床药师可对肿瘤患者的治疗进行全程管理，有助于提高药物的有效性和安全性，提高患者的依从性[20]，积极发挥临床药师在肿瘤患者治疗中的作用。

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Pharmaceuticalpracticeofclinicalpharmacistparticipatinginthetreatmentofnon-smallcelllungcancer

ZHAO De-hua1,CHU Ming-ming2,JIA Lin1,HAN Jian-jun1,CHEN Jing1,GAO Fei1,DAI Hong-chun1,WANG Ji-sheng1*

(1.Department of Clinical Pharmacy,the Third Hospital of Mianyang,Sichuan Mental Health Center,Mianyang 621000,China;2.Department of Clinical Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Third Military Medical University,Chongqing 400037,China)

ObjectiveTo explore the role of clinical pharmacist in the treatment of patients with cancer.MethodsThrough clinical pharmacists′ participation in the treatment of patients with NSCLC,pharmaceutical care,pain education,drug-drug interactions analysis and patient medication education,the practical activities of clinical pharmacist in the treatment of NSCLC were introduced.ResultsThe physicians accepted the clinical pharmacist′ medication advice,and the patients′ compliance was improved under the guidance from the clinical pharmacists.ConclusionClinical pharmacist should actively participate in the treatment of cancer patients and help the physicians with reasonable administration,in order to provide individualized drug treatment for patients.

Clinical pharmacists;NSCLC;Pharmaceutical care;Drug-drug interactions

2017-04-17

1.绵阳市第三人民医院(四川省精神卫生中心)临床药学科，四川 绵阳 621000；第三军医大学第二附属医院临床药学科，重庆 400037

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712018