多潘立酮引起心血管疾病不良反应的研究分析

张玲莉，涂 毅

多潘立酮引起心血管疾病不良反应的研究分析

张玲莉a，涂 毅b

目的了解由药物多潘立酮所引发的心血管系统不良反应。方法检索中国知网全文数据库、万方数据库、维普数据库、加拿大和英国不良反应自愿报告数据库等，获得关于药物多潘立酮所引发的心血管系统不良反应的文献资料。对相关文献资料进行整理和分析，了解发生不良反应的作用机制及对患者所造成的影响。结果多潘立酮可能导致心脏骤停、室性早搏、室颤、房颤、尖端扭转、心律失常、心肌梗死及心动过速等，引发这些不良反应的相关因素包括用药人群，如：女性多潘立酮导致不良反应的发生率高于男性，中、青年发生率较高。此外，用药剂量不合理、患病情况、联合用药也可能引发不良反应。结论应严格按医师或说明书服用多潘立酮，出现不良反应后应立即停药并进行处理。

多潘立酮；心血管系统；不良反应

0 引言

多潘立酮(Domperidone，motilium，吗丁啉)属于胃动力类药物，为外周多巴胺受体的拮抗剂，多潘立酮在人体内不易通过血脑屏障进入脑部，其主要功能为增加胃部的蠕动，加快机体胃的排空速度[1]。在临床上，多潘立酮一般用于治疗食道炎、反流性食道炎，以及因各种原因所引起的恶心、呕吐等疾病。有报道，女性因多潘立酮所引发的不良反应发生率高于男性，且多发于中、青年；多潘立酮所引发的主要不良反应涉及神经系统、内分泌系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统等[2]。本文主要通过查阅国内外相关文献，分析多潘立酮所引发的心血管系统不良反应，为减少其不良反应的发生提供参考和依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究的所有资料均来源于国内外各数据库，通过对多潘立酮所引发的不良反应的文献资料进行整理和分析，了解引发不良反应的原因及作用机制。

1.2 方法 以多潘立酮、心血管系统、不良反应等为关键词进行检索，在中国知网全文数据库、万方数据库、维普数据库检索相关文献，国外数据库以domperidone，cardiac arrhythmias、QT、sudden cardiac death、cardiotoxicity为关键词，检索MEDLINE数据库、加拿大和英国不良反应自愿报告数据库等的相关文献[3-4]，获得关于多潘立酮所引发的心血管系统不良反应的文献资料，对其进行整理，分析出现不良反应的影响因素及作用机制；并对相关文献数据进行整理及分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件对采集到的数据进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 相关文献的分析 国内关于多潘立酮所引发的心血管系统不良反应主要体现在心脏不良反应方面，主要引发心脏骤停、室性早搏、室颤、房颤、尖端扭转、心律失常、心肌梗死及心动过速等。计算机检索PubMed、Science direct、Wiley online library、Web of Science、中国知网、万方数据库和维普中文科技期刊数据库中关于多潘立酮所引发的心血管系统不良反应的文献，共检索到32篇相关文献。文献纳入标准包括：多潘立酮用药剂量及次数、出现不良反应时间、临床表现、诊断结果及治疗方案。最终筛选出8篇文献符合纳入标准，其中国内研究4篇[5-8]、国外研究4篇[9-13]。仔细阅读文献后提取有用信息，其中国内文献信息提取总结如表1所示。查阅国外相关文献[9]，有14例心脏不良反应报道，其中有12例患者为静注给药，还有2例患者为口服给药。有报道，1例年龄为69岁的男性患者，服用药物博莱霉素、甲氨蝶呤及顺铂进行食道癌的治疗，同时静脉注射多潘立酮200 mg，患者出现室颤，死亡。尸检结果显示，大剂量使用多潘立酮导致患者出现心律失常[10]。有报道，无家族或个人心脏疾病的患者，通过静脉注射多潘立酮20 mg，发现患者出现心颤或心脏骤停[11]。有报道，1例3期卵巢癌患者，采用快速静注药物多潘立酮，剂量为60 mg，患者服药后出现QT间期延长、心动过速及心室颤动[12-13]。QT间期恢复正常后，相同剂量的多潘立酮缓慢静脉注射，患者无不良临床表现。同时，无心脏疾病的患者接受相同剂量的多潘立酮缓慢注射，可见QT间期延长，但是没有出现室性心动过速。

2.2 相关文献数据的整理及分析 对服用多潘立酮的患者进行数据分析，患者采用口服的方式服用多潘立酮与心源性猝死及发生严重室性心律失常危险性增加有相关性，对多潘立酮用药剂量与室性心律失常和心源性猝死风险之间的相关性进行对比分析研究，结果表明，服用多潘立酮的剂量在30 mg以上时，会明显增加患者出现心源性猝死的风险[14-16]。

3 讨论

多潘立酮是由比利时Janson公司所研制的促胃动力和止吐药，为人工合成的苯丙咪唑类衍生物，属于拮抗剂，主要作用于外周性多巴胺受体，其作用机制为直接阻断多巴胺D2受体，加速机体胃肠的运动[17]。多潘立酮不易通过血-脑脊液屏障，不能作用于脑内多巴胺受体。多潘立酮在临床上主要用于促进消化，保护胃黏膜，治疗器质性、功能性、感染性及药源性等各种原因所引起的恶心、呕吐，以及非溃疡性消化不良等疾病[5]。多潘立酮在临床引发的不良反应主要涉及神经系统、内分泌系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统等，其中对于心血管系统主要体现在心脏方面，出现心脏骤停、室性早搏、室颤、房颤、尖端扭转、心律失常、心肌梗死以及心动过速等，目前多潘立酮导致心律失常的主要作用机制尚不清楚，有相关文献报道，其作用机制可能与干扰心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流有关系[9]，多潘立酮导致心肌复极时间延长、动作电位所需要的时间延长，心电图上表现为QT间期延长，而QT间期延长不一定是由服用多潘立酮所致，机体内的电解质紊乱也有可能会出现QT间期异常延长。

结合国内、外相关文献，笔者总结了多潘立酮引起心律失常不良反应的危险因素，主要包括如下6个方面[12-13，18]。①个体体质的差异：有部分患者属于遗传易感性体质，使用多潘立酮后出现的心脏毒性不良反应与患者的遗传易感性有关，易感体质的患者更容易发生药物过敏。②患有器质性心脏病的患者：伴有器质性心脏病的患者使用多潘立酮后，更容易发生心血管不良反应。③电解质紊乱的患者：对于患有低钾、低钙血症的患者，发生心血管系统不良反应的可能性会大大增加，尤其是低钾血症患者。因此，使用多潘立酮后要密切关注患者的血钾水平。④患者的给药方式与服药剂量。国外有相关文献报道，采用静脉快速注射多潘立酮会增加出现QT间期延长的可能性，尤其是静脉注射较高剂量的多潘立酮。⑤与显著抑制CYP3A4酶的药物联用。多潘立酮与显著抑制CYP3A4酶的药物合用，导致多潘立酮在血液中的浓度升高。⑥与其他延长QT间期的药物联用。与抗心律失常药、抗组胺药等药物联用，会增加出现扭转型室性心动过速的风险。

表1 多潘立酮不良反应相关病例资料

多潘立酮在我国属于非处方药，主要用于治疗上腹胀痛、恶心、呕吐、消化不良等症状，其中成人的服药剂量为10～20 mg/次，一般是口服片剂，儿童的服药剂量为0.3 mg/kg，以混悬液的方式服用。多潘立酮的主要不良反应为轻度腹部痉挛、口干、腹泻、头痛等，部分患者可能会出现神经过敏、嗜睡的症状。还有部分患者可能会出现血清泌乳素含量升高或男子乳房女性化等，上述不良反应在患者停止使用多潘立酮后有明显的好转。因多潘立酮所引起的不良反应较少，且患者停药后其不良反应症状会明显好转，患者的耐受性好，因此，患者可能误认为多潘立酮的安全性高，可在临床上广泛使用。然而国内外均有文献报道，口服多潘立酮与心源性猝死及严重室性心律失常均有相关性。国外对于多潘立酮的临床使用更谨慎。2012年加拿大卫生部指出，多潘立酮会增加患者出现心源性猝死或突发室性心律失常的并发率，特别是对于年龄在60岁以上的患者和用药剂量在30 mg以上的患者。因此，有国家推荐成人和体重在35 kg 以上的青少年口服多潘立酮时，其剂量为10 mg，3次/d；对于体重在35 kg以下的儿童和少年，口服剂量为0.25 mg/kg，每日用药次数不超过3次。连续用药时间不超过1周。

综上所述，在多潘立酮使用过程中，应注意与该药有关的心血管不良反应，服药时应慎重，应密切关注患者服药后的反应，出现心血管系统不良反应，如胸闷、心悸、晕厥、脉搏增快等时应立即停止用药，情况严重的患者应及时送往医院进行救治，避免严重不良反应事件的发生。

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Literatureanalysisofcardiovascularadversereactionsofdomperidone

ZHANG Ling-lia,TU Yib

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Breast and Thyroid Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

ObjectiveTo understand the cardiovascular adverse reactions of domperidone.MethodsThe literatures about cardiovascular adverse reactions of domperidone were collected by searching CNKI,Wanfang database,VIP database and Canadian and British adverse reactions,etc.The collected data was analyzed to learn about the mechanism of adverse reactions and its influence on the patients.ResultsDomperidone could induce the adverse reactions,such as sudden cardiac arrest,premature ventricular contraction,ventricular fibrillation,atrial fibrillation,cutting-edge reverse,arrhythmia,myocardial infarction,and tachycardia,etc.The related factors that caused the adverse reactions included the objects,such as,the incidence rate of adverse reaction induced by domperidone was higher in female patients or youth and middle-aged patients.In addition,irrational dosage,status of basic disease and combination use of drugs could cause adverse reactions.ConclusionDomperidone should be used strictly according to the prescription or instruction,and the drug has to be stopped and the symptoms should be treated immediately if the adverse reactions occurr.

Domperidone;Cardiovascular system;Adverse reactions

2017-04-28

武汉大学人民医院 a.药学部，b.乳甲外科，武汉 430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201712021