儿童急性白血病化疗使用阿米福汀致低钙抽搐

张琳琳，张 斌，姜泽慧，胡 川，郝良纯，徐 刚

儿童急性白血病化疗使用阿米福汀致低钙抽搐

张琳琳，张 斌，姜泽慧，胡 川，郝良纯，徐 刚*

目的探究儿童白血病化疗期间使用阿米福汀导致低钙的发生率，并提出预防低钙抽搐的方法。方法将218例患儿根据阿米福汀使用时间进行分组，并对各组发生率进行对比分析。结果使用阿米福汀导致低钙血症的比例为21.10%，对低钙抽搐患儿给予10%糖酸钙治疗后症状基本缓解，且血钙恢复正常。连续使用阿米福汀至少5 d的患儿出现低钙抽搐症状的发生率更高。结论儿童患者使用阿米福汀导致低钙抽搐的发生率增高，低钙抽搐使用糖酸钙治疗有效。

阿米福汀；低钙血症；抽搐；糖酸钙

0 引言

白血病是儿童发病率最高的恶性肿瘤，占儿童恶性肿瘤的35%，90%以上为急性白血病，而急性白血病通过系统性个体化化疗后，其治愈率可接近80%，对于长期化疗患儿，化疗的同时需保护正常细胞，减少化疗药物的毒性反应。阿米福汀(AMF)是一种广谱的选择性细胞保护剂，可选择性保护正常细胞组织，减轻化疗的毒性反应，但对肿瘤细胞无保护作用，不减弱化疗药物的抗肿瘤效果[1]，现被广泛应用于各种癌症的辅助治疗。其常见不良反应为头晕、恶心、呕吐、乏力、打喷嚏、血压下降等[2-4]，罕见的不良反应为血钙降低，发生率在推荐剂量下为1%，但在儿童中的发生率未见报道，儿童本身处于生长发育阶段，钙需求多于成人，儿童患者使用阿米福汀导致低钙抽搐的发生率可能升高。

笔者统计了我院2015-2016年中218例ALL患儿化疗期间使用阿米福汀出现低钙抽搐的发病情况，其中46例导致低钙抽搐，发病率达21.10%，本文总结相关病例特点并加以讨论。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入患儿218例，男120例，女98例，性别比为1.22∶1，年龄2～16岁，平均(7.04±3.26)岁。入院时血清总钙值均在正常范围内，既往无肢端麻木、抽搐等类似症状发病史。

1.2 临床表现及治疗 入组患儿于化疗前予400 mg (500～600 mg/m2)阿米福汀静脉滴入(溶于50 mL 0.9%生理盐水中，30 min滴完，1次/d)。根据化疗时间的长短确定阿米福汀的疗程。46例患儿在用药后6～24 h出现双脚麻木，僵硬呈鸡爪样伴湿冷表现，给予10%糖酸钙 10 mL(溶于5%葡萄糖100 mL)静脉滴入，约20 min 后45例患儿抽搐停止，四肢活动正常，次日晨查血钙为正常值。其余1例患儿在给予10%糖酸钙治疗后仍有双脚麻木，僵硬，次日复查血气中离子钙0.99 (1.13～1.32) mmol/L，仍低于正常值，考虑患儿抽搐发生时基础血钙值应处于更低水平，从而导致抽搐发生。静注糖酸钙治疗2 d同时口服糖酸钙后，患儿麻木抽搐症状缓解，1 周后复查血钙，处于正常值范围2.38 mmol/L(2.2～2.7 mmol/L)。

1.3 临床资料分析 将120例患儿按是否发生低钙抽搐分为2组，对其临床数据进行分析，结果显示，发生低钙抽搐与阿米福汀使用天数相关。见表1、表2。

表1 患儿临床数据分析(例)

表2 低钙抽搐发生率与阿米福汀使用天数相关性分析

如表2所示，推荐剂量下使用阿米福汀导致低钙抽搐的发生率为21.10%，远远超过药品说明书中的1%，且低钙抽搐发生的几率与阿米福汀使用时间有关，随着阿米福汀使用时间的延长，低钙抽搐发生的几率增大(未列入表中的数据，有2例阿米福汀使用天数分别为7、8 d，均发生低钙抽搐)。

2 结果

儿童患者使用阿米福汀导致低钙抽搐的发生率升高，对于使用阿米福汀出现低钙抽搐的患儿，立即予糖酸钙10 mL静脉滴入可以有效缓解大多数(98%)患者的临床症状，血钙值亦恢复正常。对于不缓解患者，可延长糖酸钙治疗时间，直至临床症状消失，血钙恢复正常。针对发生低钙抽搐的46例患儿，再次入院化疗使用阿米福汀前预防性滴入糖酸钙，45例未再次出现低钙抽搐症状，其余1例预防性滴入糖酸钙12 h后仍出现双脚麻木，僵硬症状，给予患儿10%糖酸钙10 mL(溶于5%葡萄糖100 mL)静脉滴入对症处理1次后症状缓解。

3 讨论

阿米福汀在体内经细胞表面的碱性磷酸酶脱磷酸化后变为含有巯基的活化代谢产物乙硫醇(WR-1065)[5-7]，WR-1065在血浆中的半衰期为12.7～30 min。阿米福汀选择性保护细胞的能力正是基于WR-1065的药理作用，故在化疗前30 min 泵入阿米福汀才能起到保护细胞的作用[8]。动物实验研究表明，阿米福汀及其代谢产物在正常组织中的浓度较在肿瘤组织中的浓度高100倍[9]，这种浓度差异的形成主要与肿瘤和正常组织中膜碱性磷酸酯酶活性和pH值不同有关[10-13]。正常组织细胞膜表面碱性磷酸酶活性是肿瘤细胞的275倍，碱性磷酸酶活性依赖于环境中的pH值，正常组织周围的中性环境有利于碱性磷酸酶发挥作用，而肿瘤细胞主要依赖无氧代谢，pH值偏酸性，由于碱性磷酸酶激活阿米福汀前体的速率降低，使其不易进入肿瘤组织，所以阿米福汀具有选择性保护正常组织，且不影响化疗药物疗效的作用[14]。

阿米福汀引起血钙降低的不良反应并不常见，成人中发生率仅为1%，但鉴于儿童的代谢特点，其钙需求多于成人，儿童患者使用阿米福汀引起血钙降低的发生率可能会升高，但儿童群体中血钙降低的发生率并未见报道。我们对218例ALL患儿化疗期间使用阿米福汀出现低钙抽搐的发病情况进行总结分析，发现其发生率达21.10%，远远高于成人群体(1%)。入组患儿化疗方案的制定依据为中国儿童白血病协作组(CCLG)-08方案修改版，所使用的药物尚未发现与低钙相关的报道，排除化疗药物本身对血钙的影响，入组患儿化疗期间使用阿米福汀易发生低钙抽搐现象，考虑可能有以下原因：正常人血浆中钙、磷离子的浓度维持相对恒定，同等条件下当血磷离子增高时，血钙离子则降低；钙离子对可竞争性抑制可兴奋细胞的细胞膜钠内流(膜屏障功能)。阿米福汀化学名为S-2-(3-氨丙基胺)乙基硫代磷酸(分子式C5H15N2O3PS)，静滴本药后，药物在体内发生脱磷酸化，血中磷的浓度相对增高，血钙竞争性抑制减弱，一方面膜屏障功能(即对钠离子内流产生竞争性抑制)减弱，钠通道容易激活，阈电位下降，细胞兴奋性增高，另一方面骨骼肌肌浆网的钙释放，迅速提高肌浆内钙离子浓度，引发兴奋-收缩耦联，表现为肌肉抽搐。同时，我国儿童钙缺乏普遍存在，据全国营养调查显示，虽然各地区调查结果有差异，但总体是很低的[15]，且随着年龄的增加，儿童血钙水平呈下降趋势[16]。儿童在低钙状态下更容易引起四肢麻木、抽搐等症状。

此外，本研究结果显示，入组患儿低钙抽搐发生率与阿米福汀使用天数相关，但由于观察病例数过少，进一步的相关性尚有待探讨。对于使用阿米福汀前常规给予葡萄糖酸钙预防低钙抽搐的适应证，尤其是使用阿米福汀≥5 d 的患儿，仍有待于增加入组病例，进一步探讨研究。

4 结论

本研究中，我院1年220例就诊急性白血病患儿化疗期间，使用阿米福汀导致低钙血症的比例为21.10%，远远高于药物说明书报道。对于发生低钙抽搐患者再次使用阿米福汀前预防性补钙，除1例患者仍出现低钙抽搐外均无低钙症状出现。对于儿童是否在使用阿米福汀前常规给予葡萄糖酸钙预防低钙抽搐，仍有待增加临床入组患儿进一步探讨研究。

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Hypocalcemiaconvulsionsinducedbyamifostinechemotherapyinchildrenwithleukemia

ZHANG Lin-lin,ZHANG Bin,JIANG Ze-hui,HU Chuan,HAO Liang-chun,XU Gang*

(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo explore the incidence of hypocalcemia induced by amifostine in children with leukemia during chemotherapy and propose prevention methods for convulsions.MethodsTotally 218 pediatric patients diagnosed with leukemia were classified into several groups according to the administration time of amifostine.The incidences among different groups were compared.ResultsThe ratio of hypocalcemia induced by amifostine was 21.10%.The symptom of hypocalcemia was relieved after 10% calcium gluconate treatment,and the blood calcium recovered to normal level.A higher incidence of hypocalcemia was observed in group of amifostine administration for more than 5 d continuously.ConclusionPediatric patients with amifostine administration are liable to hypocalcemia convulsions,and calcium gluconate administration is an effective means for convulsions.

Amifostine;Hypocalcemia;Convulsion;Calcium gluconate

2017-05-05

中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科，沈阳 110004

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712020