生物制剂治疗灾难性抗磷脂综合征的研究进展

尹春香，王晓非

生物制剂治疗灾难性抗磷脂综合征的研究进展

尹春香，王晓非*

灾难性抗磷脂综合征(Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)是一种少见的、致命的自身免疫性疾病，其特点为弥漫性血管内栓塞从而导致多器官功能衰竭。目前CAPS推荐的治疗方法为抗凝(AC)、糖皮质激素(GCs)联合血浆置换(PE)和/或静脉免疫球蛋白(IVIGs)治疗。近年来，已有应用利妥昔单抗和依库珠单抗治疗病情严重、难治的CAPS患者的报道。本文对利妥昔单抗和依库珠单抗治疗CAPS的资料进行总结。

灾难性抗磷脂综合征；生物制剂；利妥昔单抗；依库珠单抗

0 引言

1992年Asherson[1]首次命名了灾难性抗磷脂综合征(Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)，以强调该综合征的凶险及多脏器受累的特点。该综合征有如下特点：临床表现为短时间内出现多器官受累，组织病理学表现为多发的小血管栓塞，实验室检查通常发现高效价的抗磷脂抗体(aPL)[2]，因此，CAPS是一种弥漫性血栓性微血管病。CAPS能累及多个脏器及组织，大多数CAPS患者有全身性炎症(SIRS)反应[3]，包括发热，心动过速，呼吸急促，白细胞升高或减少。CAPS死亡率高，早期诊断和及时治疗有利于改善CAPS预后。

1 CAPS的常规治疗

CAPS死亡率高，早期诊断和及时治疗有利于改善CAPS预后。对于临床怀疑CAPS患者的治疗包括诱发因素的治疗和支持性治疗。推荐的一线治疗方案为大剂量糖皮质激素联合静脉肝素治疗，危重患者可以血浆置换和/或静脉免疫球蛋白(IVIG)治疗，狼疮相关的CAPS还可以静脉应用环磷酰胺治疗。目前，生存率最高的联合治疗方案是大剂量糖皮质激素、抗凝联合血浆置换和/或静脉免疫球蛋白治疗，研究发现，早期联合治疗能降低患者死亡率。

CAPS抗凝主要使用肝素，肝素能增强抗凝血酶活性，抑制凝血酶、凝血因子X等，抑制血凝块形成，降解已经形成的血凝块，从而减少血栓发生[4]，肝素还有抗炎作用，能阻断APL与细胞表面靶目标结合，病情稳定后可改为口服抗凝药物。

糖皮质激素是自身免疫性疾病中最常用的抗炎药物，在CAPS中，糖皮质激素用于治疗由多发的血流栓子及缺血坏死组织触发的过度的炎症反应。糖皮质激素能抑制核转录及炎症转录因子的功能，还能减少抗磷脂抗体的产生。目前主张急性期静脉甲泼尼龙500～1 000 mg/d，3～5 d后改为静脉甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，之后根据病情调整剂量。

血浆置换可去除致病自身抗体和细胞因子，新鲜冰冻血浆还可补充正常凝血因子，因此，血浆置换尤其适用于有微血管病变特征的患者，血涂片发现裂隙细胞是血浆置换指征[5]。

静脉免疫球蛋白(IVIG)广泛用于自身免疫疾病及炎症，能抑制病理性自身免疫性抗体发挥作用，加快自身抗体的清除。最近研究表明，IVIG可降低aCL滴度，抑制aPL活性[6]，推荐400 mg/(kg·d)，连用5 d，或总量为2 g/kg，分2～5 d使用。

静脉应用环磷酰胺治疗继发于系统性红斑狼疮的CAPS，可以降低死亡率，因此，对于SLE继发的严重CAPS患者，推荐应用环磷酰胺治疗。

然而，在应用标准方案，即抗凝、糖皮质激素联合血浆置换和/或静脉免疫球蛋白治疗后，CAPS患者的死亡率仍然高达30%～50%，仍然有病情不缓解或复发的难治患者，还有部分患者不能耐受标准治疗，对于这部分患者，生物制剂(包括利妥昔单抗和依库珠单抗)联合传统方案可能有效。

2 生物制剂治疗CAPS进展

2.1 利妥昔单抗(Rituximab) 利妥昔单抗是B细胞表面蛋白CD20的单克隆抗体，目前主要用于慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡状淋巴瘤、严重的血管炎、难治性类风湿关节炎[7]等。CD20是一种B淋巴细胞特异性膜抗原，表达于浆细胞阶段以外的所有B淋巴细胞上。一般认为在 B淋巴细胞的活化中起重要作用。利妥昔单抗能与细胞表面 CD20分子高亲和力结合，导致B淋巴细胞的清除，使体内B淋巴细胞数量减少。由于淋巴干细胞和浆细胞上不表达 CD20分子，因此利妥昔单抗治疗后，不会造成B淋巴细胞的永久缺失。其具体机制可能与以下3个方面相关：①补体依赖的细胞毒作用，包含补体系统的蛋白C1q；②抗体依赖的细胞毒作用，这一作用通过募集巨噬细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞来实现；③通过直接连接CD20导致B细胞凋亡。

在SLE患者中，利妥昔单抗能降低抗双链DNA抗体及抗核小体抗体的滴度[8]，也能降低ANCA相关血管炎的ANCA滴度[9]。考虑到B淋巴细胞在APS中的作用，推测利妥昔单抗也能降低APS患者aPL的滴度，从而减小血栓风险。在12例由于复发血栓或顽固性血小板减少而接受利妥昔单抗治疗的APS患者中，有8例患者aPL抗体滴度维持正常或下降[10]。在1项长达12个月的非随机对照试验中，虽然利妥昔单抗对aPL抗体滴度没有改变，但对血小板减少和皮肤溃疡有效[11]。通过减少B细胞的数量，利妥昔单抗既能降低aPL滴度，也能减少铁蛋白及细胞因子的产生，如IL-1、IL-2、IL-6及TNF-α。利妥昔单抗联合其他免疫抑制剂在调节炎症方面发挥协同作用。

在1项研究中，共20例CAPS患者应用利妥昔单抗治疗[12]。其中利妥昔单抗作为一线治疗药物8例，联合糖皮质激素+抗凝+血浆置换和/或IVIG治疗。应用利妥昔单抗作为一线药物的原因是有6例患者初始病情非常严重，另外2例患者是CAPS合并淋巴瘤。另外12例患者由于对初始治疗效果不佳或传统治疗后复发，出现血小板减少加重或形成新的血栓，而应用利妥昔单抗作为二线治疗药物。利妥昔单抗的用法不同，通常为每2周应用1次，前2次为1 000 mg，接下来每4周1次，剂量为375 mg/m2。其中16例患者度过了CAPS的急性期，4例患者由于CAPS初始病情较重死亡。其中1例CAPS患者治疗后24个月再次出现血小板减少，给予加大糖皮质激素剂量及再次利妥昔单抗治疗后好转。另1例患者在9个月后出现皮肤坏死，给予加大糖皮质激素剂量及再次利妥昔单抗治疗后达到完全缓解。其余患者没有再次出现新的血栓。利妥昔单抗对aPL的效果显示(n=8)，4例患者抗磷脂抗体持续阳性，另外4例患者aPL转阴[13]。

在利妥昔单抗治疗CAPS的各项研究中，大多数患者对利妥昔单抗治疗都能耐受，常见不良反应一般表现为发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹等，减慢输液速度或暂时停止输液可以降低输液反应的发生率。利妥昔单抗对体内 B淋巴细胞的清除会对免疫系统造成一定影响，这可能成为引发感染的因素。

目前，由于应用利妥昔单抗治疗的CAPS患者较少，且单独分析利妥昔单抗的疗效难度较大，其治疗作用仍需要进一步的研究证实。

2.2 依库珠单抗(Eculizumab) 在CAPS的发病中，推测补体系统的过度激活，补体C3、C5与aPL结合可能导致血栓的发生[14]。在APS鼠模型中，通过阻断补体C3可以预防流产、胎儿发育迟缓及组织损伤[15]。在另一项鼠模型的研究中发现，C5a-C5aR相互作用在aPL导致组织损伤中发挥重要作用，C5aR缺乏，C5aR拮抗剂及抗C5单克隆抗体阻断了组织损伤的传递系统及效应系统，从而预防了aPL的毒害作用[16]。补体对凝血的影响主要是补体激活后释放了诸多炎性介质，包括某些血管活性物质如血栓形成素。由于C5b-9均被激活，使血小板、巨噬细胞、免疫球蛋白等在炎症处堆积，也同样产生中性粒细胞趋化，溶解中性粒细胞和红细胞，进一步刺激产生前凝血活性物(PCA)，促使血凝机制障碍，最后导致纤维素沉积，从而诱导血栓形成。有研究表明，C6缺乏的鼠血小板聚集及血栓形成均减少。抗C5抗体治疗的动物其aPL 相关的血栓活性下降，提示补体在aPL相关血栓形成机制中起关键作用，从而提示抗C5抗体可能治疗CAPS[17]。

依库珠单抗是补体蛋白C5的单克隆抗体，其能特异性地结合到人末端补体蛋白C5，通过抑制人补体C5向C5a和C5b的裂解，从而阻断炎症因子C5a的释放及C5b-9的形成。研究表明，该抗体对C5有高度亲和力，能阻断C5a和膜攻击复合物的形成，并保护哺乳动物细胞不受膜攻击复合物介导的损伤，以治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿和溶血尿毒综合征。

Lonze等[18]首次报道了1例应用依库珠单抗治疗CAPS的病例，患者由于CAPS导致肝脏、脾脏、肾脏、心脏的多发血栓，考虑到该患者肾脏改变无法恢复，对其进行了肾脏移植手术，应用依库珠单抗成功预防了CAPS相关血栓性微血管病变再发。Shapira等[19]报道了1例年轻的CAPS男性患者，该患者对传统治疗效果差，应用依库珠单抗治疗超过3年无血栓复发。此外，随访显示，3例在肾移植后接受依库珠单抗治疗的患者中，APS相关的微血管病变较前改善[20]。在Lonze等[21]的另1项报道中，3例APS患者中，有2例有CAPS病史，在肾移植前后给予抗凝联合依库珠单抗治疗，随访4个月～4年，发现移植的肾脏能发挥正常功能。Kronbichler等[22]报道，1例30岁女性患者，诊断为系统性红斑狼疮继发抗磷脂综合征，在妊娠分娩后出现CAPS，由于多种原因不能应用血浆置换、大剂量丙种球蛋白及免疫抑制剂治疗，该患者予大剂量糖皮质激素、利妥昔单抗、免疫吸附治疗。但治疗效果不佳，之后予依库珠单抗联合大剂量糖皮质激素治疗，依库珠单抗用药1次后，3 d内患者溶血性贫血和器官衰竭好转，继续予依库珠单抗治疗，用法为前4周每周1次，900 mg/次，随后每隔2周1次，1 200 mg/次，共9次，治疗期间患者没有再次出现血栓性微血管病变。

通常依库珠单抗的用法为急性期应用剂量为900～1 200 mg，1次/周，急性期后减量至900 mg，每2周1次，但最佳治疗方案目前还不确定[23]。依库珠单抗最主要的不良反应为脑膜炎球菌感染，其他常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、背痛、恶心等。虽然有依库珠单抗成功治疗CAPS的报道，但仍需要大规模临床研究证实依库珠单抗治疗CAPS的有效性。

3 总结

CAPS是血栓性微血管病变，死亡率高，需要积极的多学科联合治疗，临床一旦怀疑CAPS，立即给予治疗是抢救的关键。目前CAPS常用的治疗方法为抗凝、糖皮质激素联合血浆置换和/或静脉免疫球蛋白。对于难治的CAPS患者，生物制剂利妥昔单抗和依库珠单抗联合标准治疗可能成为有效的治疗手段。由于CAPS发生率低，任何关于治疗方法有效性的随机对照研究几乎不可能实现。对于生物制剂的有效剂量、患者使用及停药的时机，以及不同生物制剂之间治疗效果的对比研究，仍缺乏足够的数据支持。期待生物制剂成为治疗灾难性抗磷脂综合征的新方法。

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Researchprogressonbiotechnologicaldrugsinthetreatmentofcatastrophicantiphospholipidsyndrome

YIN Chun-xiang,WANG Xiao-fei*

(Department of Rheumatology and Immunology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS) is a rare life-threatening autoimmune disease which was characterized by disseminated intravascular thrombosis resulting in multiorgan failure.The current recommendation for CAPS management is the standard triple therapy with anticoagulation (AC),glucocorticoids (GCs) combined with plasma exchange (PE),and/or intravenous immunoglobulins (IVIGs).Recently,there have been several reports on severe or refractory CAPS patients treated with the monoclonal antibodies rituximab and eculizumab.The article summarized the studies on the various aspects of rituximab and eculizumab in the treatment of CAPS patients.

Catastrophic antiphospholipid syndrome;Biotechnological drugs;Rituximab;Eculizumab

2017-04-27

中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科，沈阳 110004

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712026