在儿童发热性疾病期间应用地西泮以预防热性惊厥复发

吴伟波，冯茂霭，车树金

在儿童发热性疾病期间应用地西泮以预防热性惊厥复发

吴伟波，冯茂霭，车树金

目的探讨地西泮在儿童发热性疾病中对热性惊厥复发的预防作用。方法研究共纳入406例患儿(平均年龄24个月)，进行随机、双盲的安慰剂对照试验，纳入患儿均至少发生1次热性惊厥，在所有发热性疾病期间，参与者每8 h口服地西泮0.33 mg/kg体重或安慰剂。结果在平均1.9年的随访期间(90%的患儿出现热性惊厥复发)，服用地西泮后每人每年热性惊厥的风险降低了44% (RR=0.56，95%CI0.38～0.81，P=0.002)。对首次复发的热性惊厥的时间长度的生存分析显示，两组比较差异无统计学意义(P=0.064)，但是在调整协变量后，发现地西泮对减少热性惊厥复发具有益处(P=0.027)。对热性惊厥发作时接受研究药物的患儿(地西泮组7例，安慰剂组29例)的分析结果显示，使用地西泮后热性惊厥的风险降低82% (RR=0.18，95%CI0.09～0.37，P<0.001)。在至少服用1次地西泮的153例患儿中，39%出现运动失调、嗜睡或易怒等并发症，所有患儿均没有严重不良反应发生。结论儿童仅在发热时口服地西泮是安全的，可降低热性惊厥复发的风险。

地西泮；热性惊厥；儿童；发热

0 引言

由发热引起的惊厥(热性惊厥)是惊厥最常见的发作类型，发病率为3%～4%。热性惊厥频繁复发，总复发率为33%，50%的患者首次热性惊厥发生在1岁之内[1]。在一些研究中，当有热性惊厥的家族史和当儿童的神经系统存在异常时，复发的风险增加[2-3]。50%的复发发生在第1次热性惊厥的6个月内，75%在1年内，90%在2年内[4]。热性惊厥对父母和儿童造成了极大的困扰，且医疗费用昂贵，因此,预防热性惊厥复发是十分必要的[5]。任何患有惊厥的儿童由于惊厥或缺氧而导致的跌倒，如果伴有呼吸窘迫，则有脑损伤的危险[6]。大多数研究(尽管不是全部)已经发现了热性惊厥的数量(特别是复杂的热性惊厥)和随后的并发症或后遗症风险之间的关系[7-8]。因此，预防热性惊厥也可能减少这种风险。

苯巴比妥是预防热性惊厥的首选药物，多数研究证明其有效[9]。然而，苯巴比妥在预防中的作用受到人们质疑。关注的焦点集中在行为不良反应的发生频率，对药物治疗方案持续的不良的依从性，以及伴随着智商下降等证据[10]。最后，基于治疗意图的服用苯巴比妥的效力评估显示其并不优于安慰剂。研究显示，每日服用扑米酮或丙戊酸与苯巴比妥一样有效，但前两者具有较少的不良反应[11]。此外，丙戊酸和苯巴比妥一样，根据治疗意图的分析没有显示其功效的差异[12]。但每日服用苯妥英或卡马西平作为预防治疗是无效的[13]。

因此，理想的状态是不需要每日服用的药物。研究表明，直肠或口服给药的地西泮可有效预防复发性热性惊厥。本研究进行了一项口服地西泮的双盲、随机临床试验，只有当患儿发烧时才给药，以防止热性惊厥的复发。

1 方法

1.1 研究对象 从2013年1月1日开始，笔者招募我院儿科住院的患儿作为研究对象。入选标准：至少得过1种任意类型的热性惊厥；无热性惊厥史；年龄6个月～5岁；未应用抗惊厥药物，或医生和父母愿意停止这种药物治疗；没有肝脏疾病。

1.2 研究方案 在我院儿科病房，执业护士对每个潜在的符合资格的儿童进行评估，确认其资格，审查了父母完成的儿童历史病例的问卷，并获得父母的同意。护士和随后的儿科神经科医生对儿童进行基线物理、发育和神经学评估。与家长的交谈强调了父母和其他护理人员应采取的以下步骤：当孩子发热(直肠温度>38.1 ℃)，立即给予研究药物，继续服药直至退烧24 h；按照儿科医生的指示，使用其他药物。给家长提供信息指导手册和相关图表，用其记录所有发热性疾病(包括温度和使用药物)、热性惊厥复发(试验的重点)及任何其他无热性发作症状的详细情况。家庭还有用于在所有发热期间每天收集尿样的小瓶。父母在孩子每次发热性疾病发作时应立即给研究人员打电话。

将每个儿童随机分配到治疗组，向家庭提供研究药物。根据年龄对研究对象进行分层，并且将每个层随机分成4组。只有药剂师和生物统计学人员知晓随机化分配的细节。

1.3 用药方案 本试验中地西泮的剂量为0.33 mg/kg，每8 h 1次。药房在密封箔包装中提供单独剂量的药物，其包含药物/安慰剂-核黄素片剂，通过尿道排泄的核黄素，使其在紫外光下荧光，作为药物方案依从性的指示剂。父母接受并签署书面说明：发烧期间，每8 h应给予的药物包的数量(基于儿童的体重)，持续直至儿童退烧24 h。

1.4 随访方案 随访人员每天给所有患发热性疾病患儿的家庭打电话以提供医疗支持，评估药物依从性，确认和提供有关孩子发烧和发作图表的最新信息，并评估孩子的临床进展。每8～12周致电各家庭，以加强研究程序，询问任何未报告的发热或癫痫发作，并确认药物使用。

1.5 退出研究方案 经常复发的简单热性惊厥(1岁3次，2或5岁4次，不分年龄)；复发的复杂性热性惊厥(2次，不分年龄)；引起关注(如：皮疹)或甚至在剂量减少(如：嗜睡)后持续的药物可能不良反应的发展。由于5岁以后发生的热性惊厥较少，因此，选择该年龄作为研究的结束点。患儿达5岁或至2016年12月31日研究结束。

1.6 数据分析 对于基线比较和与热性惊厥的复发相关因素的单变量分析，定量变量比较采用独立样本t检验，分类变量比较采用卡方检验。本研究对95%相对风险的置信区间的计算是基于用于发病密度数据的泊松模型；为了分析热性惊厥的首次复发时间，应用Kaplan-Meier方法绘制累积发病率曲线和对数秩检；应用Cox比例风险回归模型来调整以下协变量的生存分析：年龄，参与研究之前热性惊厥的数量，最后一次热性惊厥和参与研究之间的时间间隔、围产期史、神经病史和发展评估的结果等。

2 结果

2.1 基线资料 共筛选960例患儿，其中406例被随机分配到各治疗组。在剩余的554例中，30例不符合入选标准，402例患儿的家长无法或不愿意参加，无法联系56例患儿的家长，66例因各种其他原因没有登记。各组间基线资料见表1。

2.2 依从性 患儿发热期间，共获取超过2 200份尿样。在来自地西泮和安慰剂组的1 257和982个样品中(分别为报告的总发热天数的66%和69%)，96%和95%的核黄素检测为阳性。两个研究组的退出原因分布相似。多数患儿退出的原因是因为父母的要求(通常是因为孩子在数月内无癫痫发作)或失访。见表2、表3。

2.3 发热和复发性热性惊厥的频率 表4显示了随访的时间(平均值，每个研究组为1.9年)，出现事件的频率，发热和热性惊厥的频率。两组的热性惊厥和接受研究药物时热性惊厥的数量之间差异有统计学意义。地西泮组儿童中有34例热性惊厥，安慰剂组有34例。如表4所示，两组发热率比较差异有统计学意义(P<0.001)，地西泮组中发热率高于安慰剂组。对于每人每年随访的复发性热性惊厥次数的意向性治疗分析表明，存在显著的疗效(P=0.002)，地西泮组中的儿童与安慰剂组中的儿童相比相对危险度为0.56 (95%CI0.38～0.81)。地西泮复发性热性惊厥的频率降低了44%。在实际采用研究药物时(36例儿童中有45例次癫痫发作)，表明地西泮具有显著作用(P<0.001)，相对危险度为0.18(95%CI0.09～0.37)，应用地西泮使复发性热性惊厥发作率降低82%。

表1 两组患儿的基线特征(例，%)

2.4 首次复发性热性惊厥发作的时间 基于生存方法的分析结果，其中终点是首次复发热性惊厥发作的时间及累积发生率(图1)。在意向性治疗分析中，两条曲线之间无显著性差异(对数秩检，P=0.064)。2年后，地西泮组的热性惊厥首次复发的累积发生率为21.2%，安慰剂组为31.1%，地西泮组减少32%。

Cox回归分析可以说明协变量的影响。单变量分析显示，参与研究后热性惊厥的首次复发相关的特征包括儿童的年龄，参与研究前热性惊厥发作的数量，末次热性惊厥发作与参与研究之间的时间间隔，围产期史，神经病史和发展评估的结果。Cox回归调整后，与安慰剂相比，地西泮的作用显著(P=0.027)，估计的相对危险度为0.61 (95%CI0.39～0.94)。

2.5 药物不良反应 3例患儿因发生严重不良反应退出研究。其他不良反应均为轻、中度，且随着药物剂量的减少而减轻。在服用至少1剂安慰剂的135例患儿中，中度不良反应(斑丘疹) 1例。在服用至少1剂地西泮的153例患儿中，至少有1种中度不良反应59例(39%)，包括：共济失调46例次，嗜睡44例次，易怒37例次，言语不清9例次，多动症9例次，失眠8例次，产生幻觉1例次，其他2例次。服用地西泮的儿童发生言语、活动水平或睡眠的中度不良反应的比例(约20%)较小。服用地西泮的儿童发生轻度不良反应的频率与中度严重的不良反应相似。

3 讨论

目前，临床上关于热性惊厥的管理仍然是有争议的[13-16]。随着日常药物的滥用，研究者寻求可以有效和安全地只有在发热时才给药的预防热性惊厥发作的药物。最广泛使用的是地西泮，其安全性很高。使用直肠地西泮(以栓剂或溶液的形式)的研究报告指出，热性惊厥的复发率为10%～36%[13,17]。口服地西泮使用情况的报道较少，其复发率为0～16%[13,18]。在使用安慰剂对照的一项双盲研究中，依从性极差。因此，迄今为止的结果是不确定的。

表2 两组患儿退出研究的原因比较

表3 两组患儿退出研究的随访时间(月)

图1 根据治疗组的复发性热性惊厥的累积发生率

本研究选择的口服地西泮方便给药，儿童比成人更快达到血清峰值，吸收速率与直肠溶液相同，比直肠栓剂快。本研究显示，1 mg/(kg·d)地西泮，以每8 h给予3次相等剂量口服给药，耐受良好，并且在1 h或更短时间内达到治疗水平血药浓度。

意向性治疗分析显示，地西泮效果良好，其热性惊厥复发的风险降低约50%。在估计地西泮在预防热性惊厥复发中的真正功效时，需要考虑3个因素：在意向性治疗分析中的稀释效应(由于不完全的依从性)；两个研究组结束点的报告可能存在差异；同一研究对象可能缺乏重复事件的统计独立性。

父母对药物管理负有主要责任。尽管我们进行了大量的教育工作，定期联系所有参与家庭，并经常提醒关于严格遵守研究协议的重要性，还是有家长在孩子发烧时没有给予研究药物。然而，这些病例中，仅有1/4未能给予研究药物的情况是不可避免的。在所有情况中，儿童护理人员的高警惕性提高儿童服用药物的依从性。部分患儿在参与研究后出现发烧时没有用药。在意向性治疗分析中，在发热期间不服用药物的儿童和没有得到用药指示的患儿(没有发热)联合稀释了治疗的真正效果，因此，可能低估了地西泮的真实功效。

我们对复发性惊厥发作频率的分析基于如下假设：在给定的研究对象中，每次重复的发热性疾病，研究药物的使用和发热性惊厥的复发在统计学上与先前的事件无关。如果在给予研究药物时发生热性惊厥(或其不存在)，影响父母在下一发热期间遵从药物治疗方案，则可能不符合这种统计假设。意向治疗生存分析显示，服用地西泮儿童的热性惊厥首次复发的2年累积发病率减少了1/3。两组未经校正的时间长度与首次复发性癫痫发作比较差异无统计学意义(P=0.064)。通过Cox回归分析调整协变量后，意向治疗生存分析显示地西泮存在显著影响(P=0.027)，风险降低39%。

表4 两组随访和结果事件比较

仅在发热时口服地西泮是降低热性惊厥复发风险的有效方法。虽然地西泮的不良反应并不少见，但并不严重。最常见的不良反应(通常是共济失调，嗜睡或易怒)耐受良好，由于大多数患儿仅需要服用2、3 d的药物[19]，当服用更长时间的药物(因为持续发烧)时，药物剂量减少后，不良反应发生率降低。长期、间歇性使用地西泮的不良反应应得到关注。

普遍且严重的惊厥可能对大脑造成伤害[20]。本研究表明，仅在发烧期间口服地西泮是目前最佳的预防药物。地西泮迅速被口腔吸收，无严重不良反应，可有效预防热性惊厥的复发。成功的关键是一旦儿童发烧，立即服用地西泮。在少数儿童中，惊厥是发热的第1种表现，建议在疾病的首个体征显现时开始口服地西泮。如果儿童发热，应继续用地西泮治疗，如果没有发热，应在1～2 d后停止。

[1] Amouian S,Akbarian MJ,Arabi M.Comparing clobazam with diazepam in preventing febrile seizure in children:a randomized clinical trial[J].J Mazandaran Univ Med Sci,2014,24(111):22-32.

[2] Hemmati M,Rezaei M.The effect of different oral dose diazepam on preventing seizure in febrile convulsion[J].J Kermanshah Univ Med Sci,2012,27(28):87-91.

[3] Sattar S,Saha SK,Parveen F,et al.Intermittent prophylaxis of recurrent febrile seizures with clobazam versus diazepam[J].Mymensingh Med J,2014,23(4):676-685.

[4] Xuechao LI,Wang J,Zhang D,et al.Clinical observation of levetiracetam combined with sodium valproate or diazepam in the prevention of children with recurrent febrile seizures[J].China Pharmacy,2016,27(29):4106-4109.

[5] Graves RC,Oehler K,Tingle LE.Febrile seizures:risks,evaluation,and prognosis[J].Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.

[6] Choi SH,Park HJ.The effectiveness of a low-dose oral diazepam treatment to prevent recurrence of febrile seizures[J].J Korean Child Neurol Soc,2012,20(2):64-70.

[7] Salehiomran M,Hoseini SM,Ghabeli JA.Intermittent diazepam versus continuous phenobarbital to prevent recurrence of febrile seizures:a randomized controlled trial[J].Iran J Child Neurol,2016,10(1):21-24.

[8] Ojha AR,Shakya KN,Aryal UR.Recurrence risk of febrile seizures in children[J].J Nepal Paediatric Soc,2012,32(1):33-36.

[9] Offringa M,Newton R.Prophylactic drug management for febrile seizures in children[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,(4):CD003031.

[10] Patterson JL,Carapetian SA,Hageman JR,et al.Febrile seizures[J].Pediatr Ann,2013,42(12):249-254.

[11] Park HJ,Kim SY,Choi SH.PP7.7-1583 The effectiveness of a low-dose oral diazepam treatment to prevent recurrence of febrile seizures[J].Eur J Paediatric Neurol,2013,17(Suppl 1):S49.

[12] 李少军,谭利平,许峰,等.地西泮预防热性惊厥复发的疗效与安全性的系统评价和Meta分析[J].中国循征儿科杂志,2014,9(6):429-435.

[13] Lahat E,Goldman M,Barr J,et al.Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children:prospective randomised study[J].BMJ,2000,321(7253):83-86.

[14] Derakhshanfar H,Abaskhanian A,Alimohammadi H,et al.Association between iron deficiency anemia and febrile seizure in children[J].Med Glas (Zenica),2012,9(2):239-242.

[15] Kazemi A,Badv RS,Aharchi B,et al.Nitrazepam versus diazepam as intermittent prophylaxis for febrile seizures[J].J Zanjan Univ Med Sci Health Services,2013,21(89):10-16.

[16] Mittal R.Recent advances in febrile seizures[J].Indian J Pediatr,2014,81(9):909-916.

[18] Jarrett OO,Fatunde OJ,Osinusi K,et al.Pre-hospital management of febrile seizures in children seen at the university college hospital,ibadan,Nigeria[J].Ann Ib Postgrad Med,2012,10(2):6-10.

[19] Ohlraun S,Wollersheim T,Weiβ C,et al.CARbon DIoxide for the treatment of Febrile seizures:rationale,feasibility,and design of the CARDIF-study[J].J Transl Med,2013,11:157.

[20] 江鹏,罗惠玲,黄惠仪,等.惊厥患儿脑脊液激活素A 水平变化及临床意义[J].中国小儿急救医学,2015,22(7):505-507.

Diazepamtreatmenttopreventrecurrenceoffebrileseizuresduringthefebrilediseaseinchildren

WU Wei-bo,FENG Mao-ai,CHE Shu-jin

(Enping People′s Hospital,Jiangmen 529400,China)

ObjectiveTo explore the preventive effect of diazepam on recurrence of febrile seizures in children with febrile diseases.MethodsA total of 406 children (24 months) were enrolled in a randomized,double-blind placebo-controlled trial,in which children had at least one episode of febrile seizures.During all febrile illnesses,patients were given diazepam (0.33 mg/kg body weight) or placebo every 8 hours.ResultsDuring an average of 1.9-year follow-up (90% of children experienced recurrence of febrile seizures during the period),the risk of febrile seizures per person per year after diazepam treatment was decreased by 44% (RR=0.56,95%CI0.38～0.81,P=0.002).The survival analysis of the length of the first recurrent febrile seizures did not show significant differences between the two groups (P=0.064).However,after adjusting the covariates,diazepam was found to reduce the risk of febrile seizures with a benefit (P=0.027).The children who

the study drug at the onset of febrile seizures (7 cases in diazepam group and 29 cases in placebo group) showed a 82% reduction in the risk of febrile seizures after radiotherapy (RR=0.18,95%CI,0.09～0.37,P=0.001).Of the 153 children who had at least 1 time of diazepam,39% of them had complications,such as dyskinesia,lethargy or irritability,and all children had no serious adverse reaction.ConclusionDiazepam is safe for children only when they have fever,and it can reduce the risk of recurrence of febrile seizures.

Diazepam;Febrile seizures;Children;Fever

2017-04-08

广东省恩平市人民医院，广东 江门 529400

10.14053/j.cnki.ppcr.201712008