肝衰竭的预后评估及临床应用中的相关问题

吴剑华

厦门市中医院肝病中心 (福建 厦门， 361000)

·专 论·

肝衰竭的预后评估及临床应用中的相关问题

吴剑华

厦门市中医院肝病中心 (福建 厦门， 361000)

肝功能衰竭是由于多种因素导致肝脏的合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍，出现黄疸、肝性脑病、腹水和凝血机制障碍等临床表现的综合症候群[1]。患者病情危重，进展凶险，治疗难度大，病死率高。

肝衰竭的治疗手段目前主要有药物综合治疗、人工肝治疗、肝移植等，这些疗法各有其优缺点。药物综合治疗相对易行、代价低，但如果一味单纯的内科药物保守治疗往往会延误病情。人工肝治疗虽然提高了患者的疗效和生存率，但其缺点也很明显[2，3]，除了血浆、人血白蛋白等资源昂贵、缺乏外，治疗时也会发生各种不良反应以及损失如内源性肝细胞生长因子、补体、抗体、血小板等有益物质。因此人工肝治疗可以说是一把“双刃剑”，不能作为一种常规治疗。肝移植肝源的缺乏、生活质量的下降、长期存活率不尽理想、昂贵的费用等是其不可回避的缺点，因此肝移植治疗肝衰竭临床应用更加有限，其选择更应谨慎。

因此，对肝功能衰竭患者进行准确的预后评估和正确选择治疗方法非常重要。对于可能存活的患者，应积极给予内科药物治疗；药物疗效不佳者联合给予人工肝辅助治疗，避免不必要的肝脏移植；对于预后不良的患者，应尽早行肝脏移植，降低病死率。但怎样正确判断肝衰竭患者的预后，如何把握不同治疗方法的时机，面对众多的化验指标和数学模型如何理解和判断，一直是临床医生常感到困惑的难题。

多年来，国内外学者在肝功能衰竭的预后评估方面做了大量工作，大致可分为单因素预后指标和多因素预后指标回归模型，每个指标和数学回归模型都有其可取之处，但也有其局限性。

1 单因素预后指标

1.1 反映肝脏合成功能的指标[4，5]如白蛋白、前白蛋白、总胆固醇、纤维蛋白原、凝血酶原活动度及国际正常化比值、凝血因子Ⅶ、胆碱酯酶等，这些指标可一定程度上反映残存肝细胞的数量、功能，甚至是储备功能。

1.2 反映肝脏炎症、坏死的指标[6]血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平与比值、腺苷脱氢酶、乳酸脱氢酶、胆红素、C-反应蛋白、碱性磷酸酶、谷胱甘肽-S-转移酶、肿瘤坏死因子等，这些指标的水平和动态变化与肝细胞炎症坏死程度常有密切相关性。

1.3 反映肝脏代谢、转化功能的指标[7]血清总胆红素及直接、间接胆红素比率、动脉血氨、动脉血酮体比、血清游离脂肪酸、血清钠、磷酸盐、乳酸盐等，此类指标一定程度上反映了当前残存和再生肝细胞总的代谢转化能力。

1.4 对肝衰竭预后有重要影响的个人因素[8]年龄、性别、饮酒、特异体质、营养状况、妊娠、其他基础慢性病等，对患者承受肝脏严重损害的能力和肝脏再生都有显著影响。

1.5 肝衰竭时的并发症[8]肝性脑病、腹腔感染、消化道出血、肝肾综合征为肝衰竭最常见的并发症，其他如肝肺综合征、颅内出血、DIC(弥漫性血管内凝血)等虽相对少见一些，但一旦出现常常为致命的。并发症出现的越早、越多，预后亦愈差。

1.6 反映肝细胞再生能力的指标 目前临床可用的评判指标较少，在排除肝细胞癌存在的情况下，甲胎蛋白(AFP)水平可一定程度上反映出肝细胞的再生情况。有研究观察到预后较好患者的AFP水平呈现先升后降的变化趋势，重型肝炎后AFP迅速升高，常预示机体肝细胞再生修复过程开始，随着肝细胞修复渐趋平稳，AFP浓度降低，提示预后良好。持续降低的AFP水平提示可能肝细胞再生能力差，预后不良[9]。

1.7 近年来报道的其他新指标 新指标有很多，虽有一定的参考意义，但因其检测复杂或实用价值仍不明了，尚未被临床普遍采用[10]。如血小板生成素(TPO)、骨桥蛋白(OPN)、纤维连接蛋白、维生素D结合蛋白、可溶性FAS/FASL等与肝脏炎症坏死关系密切。另外一些新兴指标也显示了潜在的评估价值[11]，如粒细胞与淋巴细胞比值[12，13]、CK18、Asp396、M30抗原、胸腺素β4、衰老标记蛋白30(SMP30)、生物标志物microRNAs、CD163、程序性死亡分子(PD-1)、基因组学标志物、血清差异蛋白质组等。

2 多因素数学回归模型

前述的指标虽然在临床实践中有一定的指导意义，但由于肝衰竭临床病情十分复杂，单一因素的评估远远不能反映患者的发展预后，有时单从个别指标推断病情走势甚至会带来一些误导。多因素数学回归模型也就应运而生。现对常用的模型做简单述评。

2.1 CTP评分[14]CTP评分于1964年最早由Child和Turcotte针对肝硬化患者门体静脉吻合术后的病死率提出，后经Pugh等修改形成的预后评估模型，又称Child-Pugh分级或CTP分级，是目前评估肝硬化患者肝脏储备功能及判断预后最常用的评估系统。CTP评分系统中的5个变量(胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病)按照病情的轻重分别计为1、2、3分，每例患者的5项分值相加，5～6分为A级、7～9分为B级、10～15分为C级。

Child-Pugh分级评分标准

CTP分级的缺点：①对腹水、肝性脑病等指标主观性较强，不易把握；②未纳入某些重要的指标如年龄、基础体质、肾功能、电解质、心肺功能、感染状况等；③等级不够细化，同一分级内存在很多分值相同的患者同一分值级别内轻、重差别无法区分。因此从制定的经过以及选用指标来看，CTP分级主要用于肝硬化患者肝功能评级，对部分慢性肝衰竭患者有一定评估价值，对其他类型的肝衰竭并不适用；

2.2 MELD评分 2000年Malinchoc[15]等对颈静脉门腔静脉分流术(TIPS)的肝硬化患者术后3个月生存期进行研究，筛选出有预测意义的4项指标：血清肌酐、胆红素、INR和病因。2001年Kamath[16]等提出了终末期肝病模型(MELD)，提出了MELD评分，公式为R=9.6×log肌酐(mg/d1)+3.8×log胆红素(mg/d1)+11.2×log(INR)+6.4×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他原因的肝硬化为1)，结果取整数。MELD评分能很好地判断病情轻重和预测患者1周、3个月和1年的死亡风险，MELD评分越高，患者病情越重，预后越差，生存率越低。目前被广泛应用于肝移植、终末期肝病患者预后等方面，并为评价终末期肝病患者的肝脏储备功能提供了依据，对肝移植时机选择具有重要指导意义。

相对于CTP评分,MELD评分使用前瞻性统计学方法分析，去除了腹水、肝性脑病等主观性指标，所选用的指标测定简单易得，且分值连续，能对病情做出更精确的划分；增加了反映肾功能的重要参数肌酐，在一定程度上可以反应肝硬化并发症肝肾综合征对患者预后的影响[17]。后来一些学者对MELD评分进行了改良：即动态MELD(△MELD)评分和将血清钠指标添加到原始MELD评分中。动态MELD(△MELD)评分即前后两次MELD评分间隔1个月，后一次与前一次MELD评分差值如>0，则提示病情在进展，反之病情好转或者相对稳定。为晚期肝衰竭患者的预测因素能提供更准确的预后信息，可弥补静态MELD评分的不足。2006年Biggins等[18]提出了血清钠与终末期肝病模型的联合公式(MELD-Na)即：MELD-Na=MELD+1.59×(135-Na)。MELD-Na模型能更全面反映肝衰竭的病情严重程度，弥补了MELD评分的不足，且其短期预测能力明显优于MELD评分。

与CTP评分一样，MELD和MELD-Na模型没有反映患者的基础疾病、性别、年龄及消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肝肺综合征等并发症因素对预后的影响，也没有反映治疗因素对预后的影响。从目前其应用病例和临床验证情况来看，MELD评分比较适用于肝硬化患者进行肝移植的预后评估。

2.3 King’s College Hospital标准(KCH标准)[19]由英国爱丁堡大学皇家医学院提出，是判断急性肝衰竭(ALF)的预后最常用的标准，也是西方国家最常用的ALF紧急肝移植标准之一。KCH标准是在对一组588例急性肝功能衰竭患者预后影响因素的回顾性研究基础上完成的。将急性肝功能衰竭分为对非对乙酰氨基酚所致和对乙酰氨基酚所致两大类，强调了病因对疾病预后有显著的影响。Yantorno等[20]对120例各种病因所致的急性肝衰竭患者进行研究，认为KCH模型预测价值低于MELD评分(P=0.0037)。Dhiman等对由肝炎病毒所致的急性肝衰竭患者进行临床研究发现，MELD评分与KCH评分并未显示出显著差异(P=0.472)。因此，KCH标准最佳使用对象仍然是肝移植患者，将MELD评分与KCH标准联合起来评价，可以提高评估的准确性，减少可能病情恢复的患者接受不必要的肝移植。

KCH 评分标准

注：满足KCH标准者预后不良

2.4 Clichy模型[21]主要用于病毒性肝炎所致的急性肝衰竭预后的判断。该模型根据年龄将患者分为两类：<30岁患者V因子活动度<20%及出现Ⅰ～Ⅳ级肝性脑病即为肝移植指征；而对于年龄>30岁患者V因子活动度<30%即提示预后不良。该模型仅通过对单个中心115例急性乙型肝炎肝衰竭而得出的经验，未在其他中心得到验证。该标准中致病因素局限为HBV感染单个病因，需要做V因子的水平测定，国内急性肝衰竭患者并不多见，故临床上验证不多。

2.5 SOFA评分[22]序贯器官衰竭估计(SOFA)评分体系是1994年由欧洲重症监护医学协会制定，强调了多器官衰竭(MOF)对肝衰竭患者预后的重要性。研究结果显示肝衰竭合并MODS病死率高，最大SOFA评分和△SOFA评分(最大SOFA之和减去入院时SOFA之和)对肝衰竭合并MODS有良好的预后评价作用。有学者对慢加急性肝衰竭患者的预后通过CTP分级、APACHEII系统、MELD评分及SOFA评分进行了比较分析，认为SOFA评分考虑了患者呼吸、血液、心血管和中枢神经系统、肾功能情况，是预测慢加急性肝衰竭患者预后的最合适的评估系统。

SOFA评分系统

Fi O2:吸入氧浓度

该评分系统重点考虑了其他脏器受累对肝衰竭的影响，但其亦有不足，如仅仅以血清总胆红素反应肝脏的功能明显不够；评价肝衰竭凝血功能指标只选择了血小板，对肝衰竭时合成凝血因子减少导致凝血障碍而未考虑。这样并不适合所有的肝衰竭尤其是早中期未累及其他脏器的患者，

2.6 急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ/Ⅲ(APACHE Ⅱ/Ⅲ)[23]1981年，Knaus将患者患病前的慢性健康状况与34个急性病理、生理性指标相结合，推出了APACHE Ⅰ系统。1985年，Knaus进一步将急性生理学评分(APS)、年龄及慢性健康状态评分(CPS)组合，其中APS中的34个指标精简为12项(即体温、血压、心率、呼吸频率、血氧分压、动脉血PH、血钠、血钾、肌酐、血球压积和白细胞计数等)，每个指标的分值为0～4分，年龄分值0～6分，CPS为2～5分，三者之和总分为0～71分。1991年，再增加了尿素氮、尿量、白蛋白、胆红素和葡萄糖这5个新变量，提出了APACHEⅢ评分。APACHEⅡ/Ⅲ评分是目前欧美国家重症监护病房应用最广泛的预后判断的评估系统。APACHE分值与病死率之间存在明显的正相关，即分值越高，病死率也越高[24]。

该评分系统将患者患病前的慢性健康状况与急性病理、生理性指标相结合，评估更为全面，但因其相对复杂、参数众多，临床操作不易，在国内APACHE进行肝功能衰竭预后判断的报道甚少，是否适合我国的患者情况，还需要进一步验证。

3 肝衰竭预后评估临床应用中的一些注意事项

3.1 肝脏是人体的主要器官 承担着能量代谢、物质代谢、胆汁合成分泌、免疫等多种功能，上述单因素指标往往只代表了肝脏的某一方面功能。因此，虽然有些指标在反映肝功能时特别重要，但在评估肝衰竭预后时仍不能过分偏重依赖于其中一个或几个指标，这样难免会犯以偏概全的错误。判断肝衰竭的病情状态和可能的预后时一定要结合患者的体质、基础疾病、年龄、对药物治疗的反应，再结合多项能反映肝脏炎症坏死、代谢转化功能、肝细胞再生情况状况的指标等进行综合判断，然后再决定是综合内科药物治疗，还是进一步人工肝治疗甚至是肝移植治疗，以避免延误病情或不必要的过度治疗和浪费。

3.2 合理选择肝衰竭的预后评估模型 目前所用多因素数学模型大多基于国外的临床研究，每种模型既有其可取性，也有其不足和缺陷，其适用性有一定的限制。如前所述，CPT模型较适合于肝硬化患者；MELD评分比较适用于肝硬化进行肝移植患者；KCH标准最佳使用是急性药物性肝衰竭肝移植患者；Clichy标准临床验证尚不充分；SOFA评分模型看重其他脏器对肝衰竭预后的影响，但对肝脏本身的指标选择显得不够充分；APACHEⅡ/Ⅲ评分模型虽说全面但过度繁杂，可操作性不强，而且在我国临床验证较少，其实用性尚待商榷。

因此，对待现有的肝衰竭评估数学模型，要承认其先进性和合理性，在还没有更好的评估标准的情况下，仍然可作为主要的指导、参考标准。但应用时要注意根据患者的具体病情合理选用，不能照搬照抄或不加选择地套用某一模型标准。目前国内使用最多的是KCH标准和MELD评分，在其基础上再加入其他的预后因素或许是可行的方法。

3.3 我国肝衰竭患者的情况与国外患者的不同 ①主要病因与西方国家不同，以乙型肝炎病毒感染所致的肝功能衰竭我国最为多见，我国的乙肝病毒分子流行病学与西方国家亦有差异；②中草药引起的肝衰竭近年日益多见，与西方药物性肝衰竭有所不同，机制更为复杂；③我国患者体质与西方有一定差异；④我国的医学道德伦理理念、医院的工作制度甚至国家的政策法规也不同与西方。所以在应用肝衰竭预后指标和预测模型时，应该考虑到这些因素。一个好的预测模型既要纳入的指标相对简单、容易获得、客观实用，同时又要具备相对高的特异性和敏感性。根据我国的疾病谱特征、患病人群特征，在循证医学基础上研究适合我国临床实践的肝衰竭预测标准，指导临床决策，提高肝衰竭患者的救治水平是今后研究的重点。

虽然起步较晚，近年国内学者也做了诸多相关研究。如刘添皇等[25]建立的乙型慢加急性肝功能衰竭的预后评分系统，汤伟亮等[8]建立的肝衰竭预后危险因素及预后模型以及国外学者Zheng等[26]建立的ANN评分系统，Ding等[27]建立的SMSVH模型、人工神经网络(ANN)评分系统等，都取得了一定的进展。遗憾的是这些预测模型未经过大样本、多中心的验证应用，目前尚未能成为业界共识而广泛使用。

另外值得一提的是，中医中药是我国的特色诊疗方法，也一直在肝衰竭的诊治中扮演着重要角色，特别是近些年在重症肝炎的救治中取得了不错的成就。但中医药对肝衰竭的研究大多集中在病因病机、临床辨证、治疗措施方面，以中医方法对肝衰竭预后判断的研究，仅有涉及证型与预后关系的少量报道，尚未形成系统的理论共识[28,29]，以后要在这方面做一些研究探讨，建立起中医自己的预测体系，或作为西医的有益补充值得期待。

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10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.001

吴剑华，1967年生，厦门市中医院肝病中心主任医师、教授。现任肝病中心副主任、肝一区主任，从事传染病、肝病医、教、研工作近30年。擅长传染病、肝炎、肝硬化、肝衰竭、疑难肝病等疾病的诊治，主持创建了厦门中医院肝病中心实验室、人工肝室，对肝脏病理活检、人工肝以及肝病实验室工作亦有心得。主持及参与厦门市重大疾病联合攻关课题、卫生高校联合攻关课题、国家十五、十二五专项课题、国家中医药临床基地专项课题、国家中医传染病艾滋病专项课题等十余项研究，主持国家中医药管理局肝纤维化临床路径方案的制定和临床验证项目，参与脂肪肝、慢性乙型肝炎临床路径方案的制定和验证。发表论文50余篇，主编、参编《康良石肝病指归》、《传染病学》、《中华诊疗精粹》等著作，获得省市科技奖3项。学术任职：中国民族医药学会肝病分会副会长、全国疑难危重肝病人工肝协作组委员、全国肝胆病咨询专家、福建省中西医结合肝病学会常委、厦门市中西医肝病学会副主委、《中西医结合肝病杂志》、《厦门医药》编委等。

2017-01-15 编辑：黄育华)