食管癌放化疗后局部复发挽救性治疗的研究进展

常晓松，甄鹏，王俊杰

1赤峰市二二〇医院肿瘤科，内蒙古 赤峰024006

2北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京100191

食管癌是中国常见的消化道恶性肿瘤之一，70%～80%的食管癌患者就诊时已是中晚期，根治性放化疗后仍然会出现局部未控制或复发，二者的总发生率高达80%，5年生存率不足10%[1]。众多学者对食管癌患者局部复发后的再治疗进行了大量的研究和探索，如挽救性手术治疗、再程放疗、支架置入治疗、光动力挽救性治疗、化学治疗和靶向治疗等，到目前为止尚未明确孰优孰劣，本文将对这些治疗方法进行综述。

1 挽救性手术治疗

1.1 开胸手术治疗

食管癌根治性放化疗后患者的局部复发，局部组织纤维化、血运差，增加了手术治疗的难度，但是也有研究者进行了这方面的尝试。Wu等[2]对2008年7月至2010年6月食管癌（cT1～3N0～1M0）根治性放化疗后患者局部治疗失败后行挽救性手术治疗的可行性和有效性进行了分析。挽救性手术组（A组）26例，R0切除率为69.2%，无术后死亡病例，术后并发症的发生率为53.8%，其中肺部感染为30.8%、吻合口瘘为11.5%、心律失常为7.7%，中位生存期为11.1个月，2年生存率为23.1%；非手术组（B组）11例，给予二线化疗和食管支架治疗，患者的生存期为3.1～15.1个月，中位生存期为8.1个月。采用Kaplan-Meier法比较两组患者的生存期，差异有统计学意义（P=0.013）。这提示对于首程根治性放化疗后局部肿瘤残留或局部复发的患者行挽救性手术可以使患者生存获益，建议应用于一般状况好及局部肿瘤残留或局部复发病灶可以完整切除的患者。Chen等[3]也对此进行了研究，选取了95例I～Ⅲ期食管癌根治性放化疗或单纯放疗后复发的患者，治疗方法包括挽救性手术治疗51例（其中41例行R0切除）、二程放化疗36例、最佳支持治疗8例。结果显示，87例患者（包括挽救性手术51例、二程放化疗36例）的5年总生存率为4.6%，手术组患者和放化疗组患者1、3、5年的生存率分别为45.1%、20.0%、6.9%和51.7%、12.2%、3.1%，两组患者的总生存率比较，差异无统计学意义（P=0.697），但是放化疗组患者气管食管瘘和食管穿孔的发生率高，接受最佳支持治疗的8例患者均在12个月内死亡。Rice[4]的研究显示，非M1、T4或淋巴结阳性的小病灶的复发食管癌患者才能从挽救性食管切除术治疗中获益。Schmidt等[5]研究纳入92例食管癌患者，其中73例行食管癌根治性放化疗后接受挽救性手术治疗的患者（挽救性手术组）和19例接受新辅助放化疗后行手术治疗的患者（新辅助手术组）的治疗效果进行了分析，结果显示，挽救性手术组患者与新辅助手术组患者的中位生存期分别为24.2个月（95%CI：0.0～51.9）、30.7个月（95%CI：9.3～52.2），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后并发症的发生率、围手术期病死率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。Markar等[6]分析了食管癌放化疗后患者立即行手术治疗（立即手术组）与行挽救性手术的效果（挽救性手术组）。结果显示，挽救性手术组308例患者中，肿瘤残留234例，局部复发74例；立即手术组540例患者。挽救性手术组和立即手术组患者的3年无病生存率（39.2%vs32.8%）、3年总生存率（43.3%vs40.1%）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；挽救性手术组和立即手术组患者院内病死率（8.4%vs9.3%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但是挽救性手术组与立即手术组患者的吻合口瘘（17.2%vs10.7%）和手术部位感染的发生率（18.5%vs12.2%）比较，差异均有统计学意义（P=0.007、0.012）。分层分析显示，局部复发患者的3年无病生存率（51.6%）高于局部肿瘤残留患者（36.6%），但差异无统计学意义（P=0.095）；局部复发患者的3年总生存率（56.2%）高于局部肿瘤残留患者（40.9%），差异有统计学意义（P=0.046）。建议有经验的治疗中心可以对经过选择的食管癌患者行挽救性手术治疗。Kumagai等[7]对根治性放化疗后复发食管癌患者接受挽救性手术治疗和再程放疗的效果进行了系统评价和meta分析，结果显示，接受挽救性手术治疗的患者的生存期长于接受再程放疗的患者，死亡合并风险比为0.42（95%CI：0.21～0.86，P=0.017），但是接受挽救性手术治疗的患者围手术期病死率高达10.3%。Farinella等[8]对208例行食管癌切除术治疗的患者进行了分析，其中术前行放化疗后立即手术32例，而根治性放化疗后复发或失败行挽救性手术16例，余160例患者行单纯食管癌切除术，结果显示，术前放化疗后立即手术组和根治性放化疗后挽救手术组患者均有较好的生存结果，而且术后并发症的发生率和病死率均较低。Xi等[9]对590例根治性放化疗后食管癌患者（182例鳞状细胞癌和408例腺癌）复发模式进行了研究，结果显示，腺癌患者的远处（如骨、脑、肝）转移率更高，而鳞状细胞癌患者的局部复发率更高，建议对根治性放化疗后鳞状细胞癌患者行挽救性食管切除术治疗。

1.2 微创手术治疗

随着内窥镜技术的发展和随访监测的普及，越来越多的早期食管癌局部复发患者被发现，而采用内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）或内镜下黏膜剥离术，可以降低开胸手术所致的围手术期病死率和缩短住院时间。Makazu等[10]对274例（Ib、Ⅱ、Ⅲ期，非T4）食管癌患者的治疗效果进行分析，其中9例在根治性放化疗后获得完全缓解的患者出现局部复发，加上2例肿瘤残留患者，均进行EMR，挽救性手术后患者的5年生存率为41.6%，提示EMR治疗可行。Hatogai等[11]报道了77例食管鳞癌患者在根治性化放疗后行挽救性内镜治疗的效果，其中行EMR治疗（EMR组）39例，光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）（PDT组）38例。EMR组患者的肿瘤完整切除率为84.6%，PDT组患者的完全缓解率为65.8%。22例患者出现局部复发而无远处转移。仅接受一次或者多次挽救性内镜治疗的34例患者的生存期为5年。所有患者的5年无局部复发生存率为59.6%，病灶直径≥1/4食管周径是唯一有统计学意义的危险因素，风险比为3.10（95%CI：1.35～7.15，P=0.008）。所有患者的5年总生存率为48.4% ，风 险 比 为1.96（95%CI：0.98～3.92，P=0.055），放化疗前T分期越晚，患者生存期越短。因此，对食管鳞癌根治性放化疗后局部复发的患者行挽救性内镜治疗，可以取得令人满意的局部控制效果和生存结果；对放化疗前T分期较高和挽救性内镜治疗前大病灶（病灶直径≥1/4食管周径）的食管鳞癌患者，建议密切随访。Kondo等[12]对根治性放化疗后复发食管癌患者行挽救性EMR后的预后因素进行了探讨，认为EMR对控制残留肿瘤或者复发表浅食管癌是安全、可行的，经单因素和多因素分析证实放化疗前临床分期为T1～2N0是食管癌患者预后良好的重要预测因子。

2 再程放疗

在中国，由于大多数食管癌患者就诊时已处于疾病的中晚期，失去了手术治疗的时机，或者因为年龄较大且合并心肺疾病而不能行手术治疗，或者因为本人的原因拒绝手术治疗。绝大多数食管癌患者接受了根治性放化疗，取得与手术治疗相当的效果，其中RTOG85-01试验确立了食管癌根治性放化疗的治疗地位。研究结果显示，接受放化疗（放疗剂量为50 Gy）和单纯放疗（放疗剂量为64 Gy）的患者5年生存率分别为26%和0[13]。但是同手术一样，食管癌根治性放化疗后，大多数患者在2年内复发[14-16]，主要是食管病灶瘤床的局部复发率为44%～61%[17]，甚至高达86%[15]；还有异时性多原发肿瘤、区域淋巴结复发。复发食管癌，尤其首程是常规根治性放疗或者放化疗的患者，病灶邻近的正常组织，如双肺、心、脊髓等，受到照射的体积大、剂量多，增加了再程放疗的困难。在局部复发病灶的控制与正常组织的保护之间，如何权衡利弊，显得尤为重要。很多学者对此进行了探索和研究。

2.1 放疗方式选择

放疗方式一般包括外照射、腔内照射或外照射联合腔内照射。外照射可以分为常规外照射、三维适形（或调强）外照射。

2.1.1 单纯外照射Fakhrian等[18]对54例复发食管癌（rcT1～4，rcN0～1或 cM0）（37 例鳞癌，17例腺癌）患者行挽救性放疗的效果进行了分析，其中根治性放化疗后8例，单纯外科手术治疗33例，新辅助放化疗后手术治疗13例。从首程治疗到复发的间隔时间为4～79个月，中位间隔时间为19个月；局部吻合口复发率为63%、区域淋巴结复发率为30%、吻合口和区域淋巴结同时复发的比例占7%；挽救性放疗剂量为30～68 Gy，中位放疗剂量为45 Gy。随访时间为10～105个月，中位随访时间为38个月；症状缓解率为68%；中位生存期为12个月（95%CI：7～17个月）；中位无复发时间为8个月（95%CI：4～12个月）；1、2、3年生存率和无复发生存率分别为（55±7）%、（29±6）%、（19±5）%和（44±7）%、（22±6）%、（15±5）%。放疗剂量≥45 Gy、适形放疗与更好的预后相关。因此，建议挽救性放疗采取三维适形放疗，放疗剂量≥45 Gy。Zhou等[19]选取了114例食管癌根治性放化疗后局部复发的患者，其中挽救性放疗组55例，非挽救性放疗组59例。挽救性放疗组患者和非挽救性放疗组患者的中位总生存期、1年生存率、2年生存率、3年生存率分别为20个月、83.6%、41.8%、21.8%和14个月、57.6%、16.9%、8.5%（P=0.003）。挽救性放疗可以改善食管癌患者的总生存率和复发后的生存率，尤其是挽救性放疗剂量＞50 Gy和复发间隔时间＞12个月的患者获益更明显。徐文静等[20]报道了34例首程放疗后局部复发的食管癌患者行常规分割的三维适形放射治疗的效果，患者的症状缓解率为91.2%，1、2年生存率分别为35.3%、8.8%，提示二程三维适形放疗是一种有效的食管癌治疗方法，但二程放疗后患者的并发症发生率高，需要严格掌握放疗的适应证。Katano等[21]报道了6例食管癌患者放化疗后局部复发再放疗的效果。6例患者接受同步放化疗，其中3例患者接受超分割放疗，另外3例患者接受常规分割放疗。化疗方案为奈达铂（第1天）和口服S-1（S-1是5-氟尿嘧啶口服制剂）（第1～14天）。6例再放疗患者的生存期为1.9～33.3个月，中位生存期为13.6个月。这一结果提示，无论再放疗联合化疗还是不联合化疗，均可以取得令人满意的治疗效果，不良反应可耐受，是不能手术患者一种不错的治疗选择。

2.1.2 单纯腔内照射 外照射后复发的食管癌患者，脊髓一般受到一定剂量的照射，采用支架置入后的后装近距离放疗具有肿瘤照射剂量大、周围正常组织损伤小的特点，通过单次大剂量照射可以有效地杀灭肿瘤细胞。刘连英[22]报道了32例单纯行腔内放疗的食管癌患者，采用192Ir高剂量率后装治疗机，参考点选择放射源轴中心线10 mm，参考点剂量为6 Gy，7天照射1次，总照射剂量为24 Gy；患者的平均生存期为9.8个月，食管壁外膜受侵袭的患者建议接受外照射治疗。王若雨等[23]对12例外照射后复发的食管癌患者行支架置入加腔内放疗。采用192Ir高剂量率后装治疗机，参考点选择黏膜下0.5 cm，参考点剂量为8～10 Gy，7～10天照射1次，总照射剂量为30～40 Gy；患者的生存期为4～18个月，平均生存期为11.7个月。孙云川等[24]应用192Ir后装机对18例食管癌首程放疗后局部区域复发的患者行腔内放疗，单次照射剂量为4～5 Gy，照射4～6次，总照射剂量为16～30 Gy；腔内照射范围为病灶上下外放1.0 cm，参考点选择距中轴外10 mm。18例患者的总有效率为94%，临床症状缓解率为81%；放射性食管炎2级4例、3级2例，放疗后5个月出现食管狭窄行胃造瘘术治疗1例；14例死亡，其中肿瘤相关死亡12例，非肿瘤相关死亡2例。18例患者的1、2、3年局部控制率和生存率分别为72%、44%、33%和61%、22%、17%；生存期为5.5～45.0个月，中位生存期为12个月。食管癌放疗后局部复发的患者接受腔内后装治疗的效果较好且可以明显改善症状。德国Nicolay等[25]对原发和复发食管癌患者接受高剂量率腔内近距离放疗的效果和不良反应进行了分析。这项研究中，36例食管癌患者接受了近距离放疗。中位随访时间为3个月。随访期间内镜检查显示，18例患者获得完全缓解；24例局部复发，原发肿瘤组患者和复发肿瘤组患者1、2年无复发生存率分别为51%、51%和11%、6%；18例患者的中位总生存期为18个月；原发肿瘤组患者和复发肿瘤组患者的1、2、3年生存率分别为63%、50%、30%和60%、25%、6%。最常见的不良反应是轻度吞咽困难，8例患者发生局部3级不良反应，未见4级或5级不良反应。腔内近距离治疗安全、有效；相对吞咽困难而言，严重不良反应的发生率低。

2.1.3 外照射联合腔内照射Tamaki等[26]比较了表浅食管癌患者外放疗结束后低剂量率与高剂量率腔内近距离加量治疗的疗效及安全性。这项研究纳入54例I期表浅食管癌患者，外照射采用常规分割照射，照射剂量为56～60 Gy。低剂量率（low dose rate，LDR）组19例，单次照射剂量为5 Gy，放疗2次；高剂量率（high dose rate，HDR）组35例，单次照射剂量为3 Gy，放疗3次。两组患者的放疗均在2周内完成。54例患者的5年总生存率、特异性生存率、局部控制率分别为61%、86%、79%。LDR组患者和HDR组患者的5年总生存率、特异性生存率、局部控制率分别为68%、83%、84%和58%、85%、75%，两组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。54例患者中，8例局部复发患者接受了挽救性腔内近距离治疗，6例患者治愈。2级以上的食管晚期放射损伤：LDR组4例，HDR组1例；2级以上的心脏、肺晚期放射损伤：LDR组1例，HDR组1例。建议表浅食管癌患者在根治性放疗后，因医学原因或高龄不能接受手术治疗时，可以给予高剂量率腔内近距离治疗。

2.2 放疗剂量的探索

因患者既往放疗是根治性治疗，所以放疗剂量较高，正常组织和器官也受到不同程度的照射，增加了二程放疗照射剂量选择的难度；同时，复发部位的解剖位置、复发病灶的长度、既往有无化疗、复发间隔时间均会影响二程放疗照射剂量的选择。Shioyama等[27]发现，照射剂量≥60 Gy患者的2、5年生存率与照射剂量＜60 Gy的患者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；但是照射剂量≥50 Gy的患者2、5年生存率与照射剂量＜50 Gy的患者比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。卢驰等[28]对挽救性放疗的照射剂量进行了研究，结果显示，照射剂量＜45 Gy组患者与照射剂量≥45 Gy组患者的中位生存期、3年生存率分别为9个月、5%和19个月、24%，两组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。照射剂量≥45 Gy组患者的生存期更长，建议三维适形放疗和挽救性放疗的总照射剂量＞45 Gy。Versteijne等[15]研究了不能接受手术治疗和（或）不能接受食管癌切除术治疗而行根治性放疗患者的局部复发情况。结果显示，根治性放疗患者的复发部位主要位于肿瘤的原发病灶，而不是位于区域淋巴结，建议进一步行局部高剂量照射治疗的前瞻性研究。

2.3 放疗适应证的把握

食管癌局部原发灶复发的表现形式多样，包括缩窄型、溃疡型、腔内型、偏心型；有的复发部位与邻近组织器官关系密切，如气管膜部、主动脉等，再程放疗有穿孔、大出血、气管食管瘘、食管纵隔瘘、食管胸膜瘘等风险，因此需要联合胃镜检查、腔内超声、食管钡剂造影、食管计算机体层摄影（computerized tomography，CT）扫描、正电子发射计算机体层扫描术-计算机体层摄影（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）检查；必要时活检，进行组织学检查等，结合临床症状，综合分析，严格把握放疗的适应证。

3 支架置入治疗

多数食管癌根治性治疗后复发的患者，临床表现为再次出现吞咽困难，导致进食障碍。食管支架置入治疗可以解决进食障碍的问题，进而延长食管癌患者的生存期。Kaneko等[29]对T3或T4期（含淋巴结转移的M1期）食管鳞癌根治性放化疗失败后恶性狭窄患者接受自膨式金属支架置入治疗的效果进行了分析。40例严重吞咽困难的患者接受了同步放化疗，其中13例患者获得完全缓解；12例患者在放化疗后再次出现严重的吞咽困难，其中疾病稳定4例、局部进展5例、转移淋巴结压迫食管3例。12例再次出现严重吞咽困难的患者均行金属支架置入治疗，其中10例患者吞咽困难的程度减轻。尽管支架置入早期有2例患者并发威胁生命的脓毒症，但是在放化疗后患者无吞咽困难的状态可持续约200天。因此，自膨式金属支架置入治疗对食管癌患者放化疗失败所致的恶性狭窄是有效的，严重的并发症可能发生在支架置入早期。Zhu等[30]报道了无法接受手术切除治疗的食管癌患者接受125I粒子支架治疗（放射性支架组）80例和普通支架治疗（普通支架组）80例的效果分析（多中心、Ⅲ期临床研究）。结果显示，160例患者中，成功置入支架148例，其中放射性支架组73例，普通支架组75例；160例食管癌患者的随访时间为72～207天，中位随访时间为138天；放射性支架组患者和普通支架组患者的主要并发症和不良反应的发生率相似，分别为严重胸痛（23%vs20%）、瘘形成（8%vs7%）、吸入性肺炎（15%vs19%）、出血（7%vs7%）、复发吞咽困难（28%vs27%）；放射性支架组患者的中位生存期为177天（95%CI：153～201），高于普通支架组患者的147天（95%CI：124～170），差异有统计学意义（P=0.005）。相比于接受普通覆膜自膨式支架治疗，无法接受手术切除治疗的食管癌患者接受125I粒子支架治疗可以延长生存期。Muto等[31]分析了13例初始放化疗失败患者接受自膨式支架置入术治疗的效果。所有患者均有食管梗阻或恶性食管瘘。结果显示，13例患者中，9例患者口服营养状态在支架置入成功后得到改善；支架置入后，13例患者发热（＞38℃）和胸痛的总发生率为85%；术后1周内，13例患者的C反应蛋白水平均升高；3例患者发生食管穿孔，6例患者发生纵隔炎，3例患者发生肺炎，7例患者死于支架相关性肺部并发症。虽然食管支架治疗改善了食管癌患者口服营养状态，但同时也增加了威胁生命的肺部并发症的发生风险。Didden等[32]对13例食管癌根治性放化疗后局部复发或肿瘤残留的患者接受支架置入治疗的安全性进行了分析，认为虽然食管癌患者的支架再通率较高，但是主要并发症的发生率也高，尤其是肺部感染和食管瘘形成的总发生率达54%。

4 光动力挽救性治疗

Hatogai等[33]分析了113例食管鳞癌根治性放化疗后原发肿瘤部位复发的患者接受挽救性光动力治疗的长期生存结果和预后因素。结果显示，完全缓解率为58.4%（95%CI：49.3%～67.5%）；无进展生存率和5年生存率分别为22.1%（95%CI：14.3%～30.0%）、35.9%（95%CI：26.7%～45.1%）；放化疗前临床分期N0与总生存相关，风险比为0.54（95%CI：0.33～0.91，P=0.020）；放化疗前T1或 T2对于无进展生存期的影响、放化疗与挽救性治疗的间隔时间对总生存无影响，但处于临界状态，风险比分别为 0.63（95%CI：0.38～1.04，P=0.068）、0.64（95%CI：0.39～1.05，P=0.078）；治疗相关病死率为1.8%。光动力挽救性治疗的效果和安全性令人满意，放化疗前食管癌患者的临床分期越早，放化疗与挽救性治疗的间隔时间越长，这可能与生存期长相关。日本学者Yano一直致力于光动力挽救性治疗复发食管癌，2011年Yano等[34]报道了37例光动力挽救性治疗放化疗后局部复发的食管鳞癌患者的长期效果。结果显示，37例食管鳞癌患者的完全缓解率为59.5%，挽救性治疗后的5年无进展生存率、5年总生存率分别为20.7%、36.1%。2012年Yano等[35]又报道了25例食管鳞癌放化疗后局部复发患者接受光动力挽救性治疗的效果（Ⅱ期临床研究）。结果显示，25例患者的完全缓解率为76%（95%CI：55%～91%）；治疗后33天，治疗相关性死亡1例，3级或以上的不良反应0例；治疗后，中位随访时间为48个月，3年中位无进展生存率、3年总生存率分别为 40%（95%CI：21%～59%）、38%（95%CI：17%～60%）。因此认为光动力挽救性治疗放化疗后复发食管癌是安全、可耐受、有潜力的临床治疗方法。2017年Yano等[36]报道了26例食管癌放化疗后或者放疗后局部复发患者接受光动力挽救性治疗[他拉泊芬钠（ME2906）和二极管激光器]的疗效和安全性（Ⅱ期多中心、非随机临床研究）。结果显示，26例食管癌患者中，23例患者（25处病变）获得局部完全缓解，每例患者的局部完全缓解率为88.5%（95%CI：69.8%～97.6%），未见皮肤不良反应及3级或以上的非血液学不良反应。采用他拉泊芬钠和二极管激光器行光动力挽救性治疗放化疗后或者放疗后局部复发食管癌患者是安全、有效的。

5 化学治疗

食管癌根治性放化疗后局部复发的原因是局部组织纤维化，部分动脉血管和组织微循环被破坏，导致血液循环差，复发病灶中心坏死区域多，乏氧细胞比例大，化疗药物难以达到肿瘤复发部位，单纯化疗效果差。首程化疗用过一些化疗药物，增加了二线化疗药物选择的困难，而且复发患者的一般状况较差，耐受联合化疗的可能性较小。宋美芳等[37]报道了27例食管癌放疗后复发的患者再放疗的效果，其中4例患者的复发间隔时间小于6个月，未行再程放疗而行全身化疗，均在3个月内死亡。食管癌复发患者的化疗效果不好，其原因与病灶中心缺氧有关。茅爱武等[38]报道了58例消化道恶性梗阻（食管、胃、十二指肠及空肠）患者接受动脉介入化疗的效果，58例患者的平均生存期为8.3个月。Nishimura等[39]探讨了11例食管癌根治性放化疗后局部复发患者接受全身化疗（静脉点滴顺铂和5-氟尿嘧啶，口服氟嘧啶和伊立替康）结合局部热疗（8 MHz高温射频电容加热系统）的效果。结果显示，11例食管癌患者中，3例患者完全缓解，5例患者疾病稳定，其余3例患者症状改善；11例患者的生存期为3～88个月，中位生存期为12个月。对于根治性放化疗后肿瘤残留或者局部复发的患者，热疗联合化疗是一种可行、有潜力的挽救性治疗方法。

6 靶向治疗

分子生物学研究的发展使新型分子靶向药物用于食管癌治疗成为可能，为改善复发转移食管癌患者的预后提供了现实基础。目前靶向治疗主要集中于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、人表皮生长因子受 体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），还有雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）、细胞间充质-上皮转化（cellular-mesenchymal to epithelial transition，c-MET）、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]的相关研究，以及潜在靶点密封蛋白（claudin 18.2，CLDN18.2）的研究[40]。而目前EGFR、VEGF、HER2的研究主要针对食管腺癌、胃食管结合部腺癌、胃腺癌，很少有针对食管鳞癌的研究，而这恰恰是中国食管癌患者的主要病理类型。虽然食管癌患者的EGFR过表达率为30%～90%[41-43]，食管鳞癌组织EGFR基因的扩增率为7%～15%[44]，但是针对食管鳞癌的EGFR研究较少，对于食管鳞癌放疗后局部复发的研究更少。回顾已发表的文献，无论是EGFR的单克隆抗体，如西妥昔单抗[45-46]、帕尼单抗[47]，还是小分子酪氨酸激酶抑制药，如吉非替尼[48]、厄洛替尼[49]，食管鳞癌患者尚未从这些药物治疗中明显获益，但可以作为姑息性治疗的一种选择。而针对VEGF、HER2、MTOR、c-MET、PARP靶点的药物治疗，大部分限于食管腺癌、胃食管结合部腺癌的研究。免疫治疗在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和尿路上皮细胞癌等实体瘤治疗中的出色表现，似乎为复发转移食管癌的治疗提供转机。已经完成的食管癌I/Ⅱ期免疫治疗研究，无论是二线治疗，还是二线以上的治疗，在客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期上食管癌患者均明显获益，相关的Ⅲ期研究（尤其一线治疗研究）正在进行中；此外，免疫药物的联合治疗，免疫药物与化疗药物、靶向药物、局部治疗（如放疗、消融治疗）的联合治疗的I/Ⅱ期研究也在进行中，结果值得期待[50]。

7 展望

食管癌在过去几十年一直是以单纯手术治疗为主，其较高的局部复发率和远处转移率，促使研究者探索更多的食管癌复发后治疗模式。迄今为止，食管癌根治性放化疗后复发患者的治疗模式尚未达成共识，但是多学科综合治疗是今后的发展方向。随着放疗物理技术和计算机技术的不断发展，化疗药物和靶向分子药物不断被研发和实践，免疫治疗逐渐兴起并被临床应用，内窥镜技术日臻完善，光敏剂研究逐渐深入，这些均会对食管癌复发患者的治疗提供更佳的治疗模式，相信未来这部分患者的生活质量和生存期均会得到极大改善和提高。