放射性肺炎与肺癌患者生物学因素关系的研究进展

王树斌，袁飞，武云，王月丽

包头市中心医院1肿瘤科，4检验科，内蒙古 包头014040

2包头医学院肿瘤防治研究所，内蒙古 包头014040

3内蒙古医科大学附属包头临床学院放射肿瘤教研室，内蒙古 包头014040

放射治疗对于不可手术的局部进展期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一种标准的治疗方式，在肺部肿瘤的放射治疗中，正常肺组织受到一定剂量的照射，就会造成不同程度的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）。典型的RP多发生在放疗结束后的1～9个月，表现为干咳、低烧、胸痛和气短，会出现缺氧、肺纤维化、炎症、血管生成等病理过程[1]。RP是肺癌放射治疗最关键的剂量限制因素，也是NSCLC预后的独立负性因素[2]。临床上由于RP的风险，限制肺癌的放射治疗剂量，进而影响了治疗效果。很多肺癌患者放疗后会出现亚临床的放射性肺损伤，包括肺功能减退和影像学改变，导致心肺功能储备降低，影响预后。目前的研究发现患者自身的生物学因素如年龄、性别、吸烟状态、基础肺疾病、肺功能等与RP的发生密切相关[3-5]。本文针对肺癌患者的生物学因素与RP的关系进行综述。

1 年龄

以往研究认为高龄患者的放射耐受性下降，从而一般给予损伤性更小的治疗。Vogelius和Bentzen[4]对RP的危险因素进行的Meta分析发现，病变位置（左肺和右肺）、基础病、性别与RP无相关性。但在儿童和青少年中，年龄与肺毒性显著相关；而且对于年龄＜60岁或＜70岁的患者，相对年轻的患者出现RP的风险较低。

综合2012年以前的13项研究的Meta分析显示，高龄显著增加了RP的风险[4]，但其他的一些研究却未发现年龄与RP相关[5-9]。Schild等[10]对369例患者的研究发现，尽管放疗后生存率相似，但年龄（≥70岁）是≥2级（OR=1.99）和≥3级（OR=8.90）RP预后的独立影响因素。严重的RP（≥4级）一般多发生于老年人，年龄＜70岁RP发生率为1%，≥70岁RP发生率为6%。另一项研究发现，年龄≥68岁出现3级以上RP的风险增加，联合年龄、剂量学因素和肺纤维化评分，可以进一步提高预测严重RP的效力[11]。而Jin等[6]对576例NSCLC患者的研究发现，对于≤60岁和＞60岁患者，3级RP的发生率无差异。

所以目前认为年龄是NSCLC放射治疗中发生RP的危险因素，由于患者的个体差异，很难得到明确的cut-off值。在放疗前综合评估其他危险因素如一般状态评分（performance status，PS）、肺功能，能够提高预测RP的力度。

2 性别

目前性别与RP的关系尚不完全明确。女性的肺体积较小，且易于发生造成肺损伤的自身免疫性疾病。受到＜5 Gy放射剂量的绝对体积（spared from 5 Gys，sV5），与RP的风险显著相关[5]。相同的放射野，女性的sV5小于男性。但是女性的肿瘤平均体积较小[12]，会在一定程度抵消sV5的不利影响。另一方面女性大多不吸烟，具有更好的肺功能储备。一项研究显示性别是3级RP预后的独立影响因素，女性风险为15%，男性风险为6%[7]。而另一项研究显示女性出现≥2级RP的风险更高[13]。

但是目前主要的研究和Meta分析都未发现性别与RP的风险相关[1,5,11,14-15]。因此，目前性别因素不认为是RP的主要影响因素。

3 吸烟状态

吸烟与RP之间的关系仍存在争议。在一些研究和Meta分析中，吸烟是RP的保护性因素[4,7-8,10]。不间断吸烟者[7]、目前吸烟者[8]和最近戒烟者[16]，出现RP的风险都低于不吸烟人群。Jin等[6]对576例患者的研究发现，吸烟状态是3级RP除剂量因素外唯一的生物学影响因素，未吸烟者出现RP的风险较高（37%），而在肺癌诊断时仍吸烟者出现RP的风险却更低（14%）。

吸烟直接损伤肺脏，导致肺内广泛的纤维化和无功能区，其对射线损伤的敏感度比灌注正常的肺脏低。吸烟导致的免疫抑制可能也是一个保护因素[17-18]。但是不能根据这些结果就鼓励患者吸烟，因为吸烟本身不仅是肺癌的致癌因素，也是预后的独立危险因素[19-20]。

事实上，吸烟通常会降低肺功能的储备能力，即使中等程度的肺功能减退，也会导致呼吸功能衰竭风险升高。

4 肺基础疾病

现在有两种肺基础疾病可能影响RP的发生：间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），尤其是急性加重的肺基础疾病可能会增加RP风险[21]。

放疗前存在ILD，更容易导致急性放射性肺损伤，进一步导致ILD急性加重。有研究报道，放疗前CT可见的肺间质改变，出现≥3级RP的风险为26%，CT表现正常患者为3%[22]。另一项研究中，57%伴有肺间质改变的RP患者发生了4～5级RP，无肺间质改变的患者RP发生率只有2%[3]。Ueki等[23]研究报道，使用立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的 NSCLC 患者，ILD是有症状RP和严重RP的显著危险因素。ILD患者中RP的发生风险显著升高，伴有ILD和不伴有ILD的患者≥2级RP的发生率分别为55.0%和13.3%，≥3级RP的发生率分别为10.0%和1.5%。Yamaguchi等[24]报道亚临床的ILD与SBRT治疗后的RP无明显关系，但亚临床的ILD患者发生放射野外大面积RP的风险显著升高。因此，对于放疗前存在ILD的患者，特别是间质性肺炎的患者要特别注意，常规的肺安全剂量对于这些患者并不是安全的。

目前没有一致的结果认为COPD是RP的危险因素。一些研究显示COPD显著增加了RP的风险[25-26]，而其他研究则未发现这种联系[5-6,27-28]。Kimura等[26]采用CT对肺气肿分级，发现肺气肿分级与RP分级呈正相关。肺气肿分级为0、1、2、3级及以上患者发生RP的风险分别为16.5%、9.1%、8.6%、54.0%。也有学者使用肺功能指标[第1秒最大呼气量（forced expiratory volume at the 1st second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）]对COPD进行分级。Takeda等[9]发现采用SBRT治疗肺癌，严重的COPD并不增加2级以上RP的发生风险，COPD患者较正常患者的RP更加轻微。

COPD对RP的影响包括两方面：一方面，COPD的肺组织常处于过度充气状态，导致照射野内肺实质细胞更少，所以与ILD相反，COPD会提高放射的耐受性；另一方面，COPD患者肺功能本身处于临界状态，对于肺功能减退的耐受性较差，受到放射损伤后，更容易出现有症状的RP。综合考虑，COPD并不是根治性放疗的禁忌证，因COPD患者的耐受性与肺功能相关，故应在放疗前考虑肺功能的状态。

5 肺功能状态

良好的肺功能是肺癌治疗的基础，可以减少治疗后的肺部并发症，肺功能很差的患者一般不适合进行积极的局部治疗。在工作流程上，放疗前需要进行肺功能检查。一般选取FEV1、FVC、肺的一氧化碳弥散能力（diffusion capacity of lung for carbon monoxide，DLCO）作为反映肺功能的指标。

早期肿瘤放射治疗组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）研究推荐，放疗患者的肺功能必须满足FEV1＞0.85 L，后来改为FEV1＞0.75 L。目前关于肺功能与RP关系的问题存在争议。一些研究报道肺功能基线（FEV1[7,29]，FEV1%[30]，DLCO%[31]或PaO2[32]）下降与有症状高风险的RP显著相关；另一些研究未显示出肺功能与RP之间的相关性[6,24,33-35]，例如一项260例患者的研究结果显示，FEV1下降可能降低RP的风险，有轻微症状的RP的FEV1比无症状的RP更高，但差异无统计学意义（71.7%vs65.9%，P=0.077）[11]，进一步的单因素分析显示，全肺平均剂量（mean lung dose，MLD）（P=0.008）与出现RP的风险相关。

肺癌放疗患者的肺功能生理变化是十分复杂的，放疗后肿瘤减小会减轻支气管的压迫和阻塞，提高肺通气量。在早期的回顾性研究中发现，基础FEV1更好的患者，在放疗后肺功能下降明显；而放疗前FEV1较差的患者，放疗后仅会出现中度的放射损伤，甚至会改善肺功能[36]。基础肺功能较差的患者，由于缺氧受到的放射损伤会比正常患者更小。

最新的研究显示，放射治疗后肺的弥散功能比通气功能下降更加明显[37]。大多数患者放疗后都会出现DLCO的下降，放疗前DLCO≤50%，放疗后更容易出现DLCO的显著下降。然而放疗后FEV1/FVC出现上升和下降的比例相似，缺乏特异性。总的肺功能是所有局部肺功能的总和，放射治疗导致肺功能紊乱和潜在的损伤修复。由于肺组织功能的异质性，可以把全肺分成不同的区域：功能正常区、肿瘤导致的临时肺功能障碍区、肺基础疾病导致的低功能区、不可恢复的非功能区。Yuan等[38]研究提示，功能正常的肺组织更加容易受到放疗的损伤，正常肺组织在放疗后照射野的肺功能下降20.0%；由于肺基础疾病导致的低功能区和不可恢复的非功能区本身已经出现功能下降，受到放射损伤后，肺功能分别下降9.3%和3.6%。肿瘤引起的暂时性肺功能障碍约占55.0%，这部分肺功能经过治疗后可以部分或完全恢复正常。这些结果提示，肺并不是均一的器官，各个区域的功能是不一样的，所以对于不同的功能区，同样的放射剂量和体积，造成的肺损伤是不同的。

评估肺功能的影像也是研究的热点，Bernchou等[39]通过分析调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）后局部肺组织CT密度的改变，间接研究肺功能的改变。目前单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）技术显示肺局部的通气（ventilation，V）和灌注（perfusion，P）功能图像，通过定量显示血管/肺泡单位的功能，可以更好地评估肺功能的分布和不同功能区的放射敏感性[40]。一些研究者在放疗计划中根据SPECT的结果，将肺功能异质性的因素考虑进去[41]，尽可能减少放疗计划中肺功能区的照射剂量[42]。目前由于SPECT为基础的肺功能体积的研究数据较少，虽然难以替代CT为基础的肺物理体积评估方法，但是通过对肺功能剂量-体积参数的评估，可能进一步减少肺损伤的发生。

Kazerooni等[43]对71例患者的前瞻性研究证明，基于SPECT肺灌注为基础的肺功能体积IMRT放疗计划，在降低RP风险方面，明显优于CT为基础的放疗计划。通过对实验结果进行多因素分析显示，肺功能参数是一个独立于肿瘤大小、肿瘤分期和总肺体积之外预后的独立影响因素。而且加入肺功能参数后，可以提高RP预测的敏感度和特异度。根据肺的局部V/P功能得到的肺局部功能图像[44]，进一步优化治疗计划[45]，对减少RP发生是很有帮助的。

评估肺功能的影像手段除了SPECT外，还有超极化3He和129Xe核磁共振成像[46]，4D-CT[47]等。而治疗前PET的氟代脱氧葡萄糖检查会增加放疗后的呼吸困难[47]。在目前RP的研究中，功能影像已经显示出优越性，但对于相关影像检查所造成的潜在医源性损伤，在今后的研究中应该格外注意。

综上所述，肺癌患者自身的个体化生物学因素如年龄、性别、吸烟状态、基础肺疾病、肺功能等，与RP的发生密切相关。通过对这些危险因素进行的综合评估，能够在放疗前评估不同患者个体发生RP的风险，从中筛选出高危患者，减少严重RP的发生。随着今后临床数据的积累，通过综合考虑患者生物学因素，选择更个体化的放射治疗靶区的体积和剂量，能够在减少RP的前提下，进一步提高治疗效果。