妊娠期妇科恶性肿瘤的诊治进展

李桐，王建东，宋芳

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

妊娠合并妇科恶性肿瘤是指妊娠期发现的妇科恶性肿瘤。既往研究显示，妊娠期恶性肿瘤的发生率为0.05%～0.10%，其中妇科恶性肿瘤占妊娠期恶性肿瘤的79.3%[1-2]。妊娠期较常见的妇科恶性肿瘤为宫颈癌和卵巢恶性肿瘤，其中宫颈癌占71.6%，卵巢恶性肿瘤占7.0%[3]。妊娠期外阴癌及妊娠期子宫内膜癌也有文献报道，但多为个案报道，发病率极低[4]。妊娠期宫颈癌是指在妊娠期及产后6个月内发现的宫颈癌，有些学者甚至将产后12个月内发现的宫颈癌也归入妊娠期宫颈癌的范围[5]。妊娠期卵巢恶性肿瘤以上皮性卵巢癌为主，占妊娠期妇科恶性肿瘤的25%～50%[3]，其次为卵巢恶性生殖细胞肿瘤。随着妇科恶性肿瘤发病的年轻化、妊娠年龄的推迟及妊娠期诊断措施的完善，妊娠期妇科恶性肿瘤的发病率呈现逐年增长趋势。针对其诊断及治疗进展的深入研究非常必要，对于保障母婴健康具有极为深远的意义。

1 妊娠期宫颈癌

妊娠期宫颈癌是妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤，约占全部妊娠期妇科恶性肿瘤的71.6%[3]，发病率为（0.10～0.83）/10万[6]。现认为妊娠期及产后6个月乃至产后12个月内发现的宫颈癌均为妊娠期宫颈癌[4]，妊娠期宫颈癌以早期浸润性鳞状细胞癌为主。

1.1 妊娠期宫颈癌的诊断

妊娠期宫颈癌的主要临床表现为阴道不规则出血、阴道异常排液等，与非妊娠期宫颈癌的临床表现类似，但症状不典型。同时，妊娠期宫颈癌的主要临床表现也与某些妊娠期疾病，如先兆流产、胎膜早破、胎盘早剥等疾病的症状相似，因此极易混淆。部分妊娠期妇女妊娠前未进行规范化的宫颈癌筛查，妊娠期由于惧怕流产、早产，不愿意甚至恐惧接受妇科检查，拒绝宫颈细胞学检查，因此导致部分妊娠期妇女失去了早期发现宫颈癌的机会。

妊娠期宫颈癌筛查与非妊娠期宫颈癌筛查一样，也需要遵循“三阶梯模式”，即宫颈细胞学检查、阴道镜检查及活检病理学检查。由于妊娠期母体雌孕激素水平的变化，导致宫颈黏膜腺体增生，鳞-柱交界区外移，基底细胞增殖活跃，细胞形态不规则，细胞核增大深染，因此正常妊娠期宫颈易被误诊为高度鳞状上皮内病变甚至浸润癌[7-9]。因此，在妊娠期宫颈癌的筛查中，宫颈细胞学诊断存在很大难度，需要高年资、经验丰富的医师阅片，从而尽量减少误诊或漏诊。2018版妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识[10]建议，对于宫颈细胞学诊断为意义未明的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）且人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）阳性的妊娠期妇女，行阴道镜检查；对于ASC-US且HPV阴性妊娠期妇女，可延迟至产后6个月复查；对于宫颈细胞学诊断为妊娠期低级别鳞状细胞上皮内病 变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）的妊娠期妇女，建议转诊阴道镜，若无可疑病史或体征也可延迟至产后复查；对于宫颈细胞学诊断为不能排除高级别上皮内病变的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells-cannot exclude highgrade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、高级别鳞状细胞上皮内病变（high-grade squamous in-traepithelial lesion，HSIL）、非典型腺细胞（atypical glandular cells，AGC）及以上病变的妊娠期妇女，均应转诊阴道镜。目前认为，整个妊娠期均可以行阴道镜检查，但应使患者充分知情同意并由经验丰富的阴道镜医师进行操作。若阴道镜下可疑子宫颈高级别病变或浸润癌，应在高度可疑病变处定点活检送病理检查。妊娠期宫颈活检不会增加流产率及早产率，也不会增加妊娠期并发症发生率。但妊娠期禁忌行宫颈管搔刮术，因为该术式可增加流产率和早产率[11-12]。

由于妊娠期激素的明显变化，宫颈充血、水肿，阴道镜下图像表现得更加夸张、难以辨认，与非妊娠期有很大不同，容易造成漏诊、误诊及过度诊断等。妊娠期阴道镜指导下活检的目的是除外浸润癌，但其安全性需要特别关注，应使患者充分知情同意，并由高年资、有丰富阴道镜诊治经验的医师进行操作。同时，病理送检时应标注妊娠期，并由经验丰富的病理医师阅片，以准确诊断，避免误诊及漏诊[10]。病理诊断结果为宫颈上皮内瘤变I级（cervical intraepithelial neoplasiaI，CINI）时，建议产后6周复查；病理诊断结果为CINⅡ或CINⅢ时，建议孕期每12周复查1次细胞学检查及阴道镜检查，若可疑进展则再次阴道镜指导下活检；病理诊断结果为高度可疑宫颈癌时，应行诊断性宫颈锥切术以明确诊断。病理确诊为宫颈癌时，需要根据妇科检查三合诊、宫颈鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）及核磁共振判断病灶大小、宫旁浸润、淋巴结转移情况，从而确定宫颈癌的临床分期[10,13-14]。妊娠期进行核磁共振并不会对胎儿产生危害，但造影剂有可能对胎儿产生不利影响，因此可常规使用核磁平扫，增强核磁需谨慎使用[7]。SCCA是宫颈鳞状细胞癌的肿瘤标志物之一。在妊娠生理状态下，有3.1%～10.5%的孕妇的SCCA数值高于宫颈鳞状细胞癌临界值[9]，因此对于妊娠期SCCA数值的解读需要综合其他辅助检查结果全面分析。

确诊宫颈癌的病理类型及临床分期后再次核对孕周、评估胎儿情况，由肿瘤科、产科、儿科、放射科等科室进行多学科讨论及会诊，综合孕周、胎儿发育情况、胎儿珍贵程度、宫颈癌恶性程度、患者及家属继续妊娠意愿等多重因素进行全面评价，制定个体化治疗方案。

1.2 妊娠期宫颈癌的治疗

妊娠期宫颈癌的治疗不仅与临床分期、病理类型、淋巴结转移情况有关，还与妊娠周数、胎儿生长发育情况、患者生育要求等因素密切相关。相关研究表明，在为期6个月的随访中妊娠期LSIL患者中有64%（325/511）的患者病变会自然消退，8%（39/511）的患者病情发生进展；而妊娠期HSIL患者中有53%（55/104）的患者病变自然消退，没有患者病情发生进展[15]。妊娠不会加速宫颈癌的进展，因此妊娠期CINI患者可推迟至产后6周复查；妊娠期CINⅡ或CINⅢ患者在妊娠期间每隔12周复查细胞学检查和阴道镜检查，若无进展则产后6周复查，若进展为浸润癌则按照妊娠期宫颈癌进行管理[10]。因此，对于妊娠期未明确提示浸润癌的患者，应坚持妊娠期严密随访，如无进展可待产后再行手术治疗；对于妊娠期明确诊断的宫颈癌患者，应根据确诊孕周及临床分期的不同，进行相应的治疗[16]。

相关研究表明，腹部手术和宫颈手术不会增加新生儿重症监护室住院率，新生儿重症监护室住院率与宫颈癌的病理类型有关[17]。de Haan等[17]开展的一项20年的队列研究显示，随着妊娠期化疗使用的增加，胎儿活产率增加，胎儿畸形率并不增加，但新生儿出生体重会逐渐降低，这可能与化疗药物损伤DNA、干扰DNA复制，影响胎盘发育和血液供应有关，出生后婴儿的身长、体重、头围可在几个月内迅速恢复正常。妊娠期化疗不会导致胎儿先天畸形、神经系统异常，具有较高的安全性。

1.2.1 妊娠期IA1期宫颈癌的治疗 妊娠期微小浸润癌的浸润深度小于3.0 mm，其淋巴结转移率仅为0.6%，故可严密随访，密切关注病情变化，重复细胞学检查及阴道镜检查，若无明显进展，可延迟至分娩后再行治疗[7,18]。对于诊断性宫颈锥切术证实为宫颈癌IA1期且切缘阴性的妊娠期妇女，可于分娩后行筋膜外全子宫切除术；对于诊断性宫颈锥切术证实为宫颈癌IA1期且切缘阳性的妊娠期妇女，可于分娩后行根治性子宫切除术。妊娠期需密切监控肿瘤进展，每6～8周行宫颈细胞学检查及阴道镜检查，必要时行核磁检查及宫颈活检术[19]。

1.2.2 妊娠期IA2～IB1期宫颈癌的治疗 根据中国2018版妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识[10]，建议妊娠20周前发现的IA2期及以上的宫颈癌，为避免继续妊娠存在宫颈癌进展的风险，建议终止妊娠并行宫颈癌常规治疗。对于妊娠20周后发现的IA2及IB1期宫颈癌，且生育要求强烈者，根据2014年国际妇科肿瘤学会妊娠期妇科癌症第二次国际共识会议，建议对肿瘤直径小于2 cm，且无淋巴结转移的患者，可行宫颈锥切术或单纯子宫颈切除术[1]。相关研究表明，对于妊娠期IA2期宫颈癌患者，若无淋巴结转移表现，可延迟治疗并严密随访，待产后再行根治性治疗；对于IB1期宫颈癌患者，应先行腹腔镜下盆腔淋巴结取样术，若淋巴结未见肿瘤侵犯，可待分娩后再行宫颈癌根治术或剖宫产同时行宫颈癌根治术[16]。对于妊娠期IA2～IB1期宫颈癌患者，其分娩方式应选择剖宫产，因为宫颈肿瘤可能阻碍产道，宫颈癌组织糟脆易出血，经阴道分娩易造成肿瘤细胞播散。也有研究认为，对于肿瘤直径大于2.0 cm的妊娠期IB1期宫颈癌患者，应按IB2期及以上期别处理，可行新辅助化疗，待胎儿成熟（通常为35周）、分娩后再治疗宫颈癌[7,10]。

1.2.3 妊娠期IB2期及以上期别宫颈癌的治疗对于妊娠期IB2期及以上期别宫颈癌患者，原则上建议立即终止妊娠，按照非妊娠期宫颈癌的治疗原则进行治疗。但对于妊娠20～29周+6继续妊娠意愿强烈的IB2期及以上期别宫颈癌患者，建议行新辅助化疗直至胎儿成熟、分娩后，再常规治疗宫颈癌。妊娠期新辅助化疗方案推荐紫杉醇（135～175 mg/m2）+顺铂（70～75 mg/m2）方案，每3周1次[20]。对于妊娠30～33周的IB2及以上期别宫颈癌患者，可行1个疗程化疗，末次化疗时间应与分娩间隔3周以上[20-22]。对于妊娠33周以上的IB2及以上期别宫颈癌患者，不建议行新辅助化疗，促胎肺成熟后行剖宫产术同时行宫颈癌手术治疗。Zagouri等[23]采用以顺铂为基础联合紫杉醇或5-氟尿嘧啶等化疗方案治疗48例妊娠期宫颈癌患者，结果显示健康新生儿分娩率为67.4%。新辅助化疗的获益在于抑制宫颈癌进展，为胎儿成熟争取时间[16]。

关于妊娠期宫颈癌分娩方式的选择，有研究认为妊娠期IA1期宫颈癌患者的分娩方式应遵循产科指征，而妊娠期其他期别宫颈癌患者应行剖宫产术终止妊娠[24]。但也有专家认为，为避免肿瘤细胞转移，妊娠期宫颈癌患者的分娩方式均应行剖宫产[25]。

2 妊娠期卵巢恶性肿瘤

妊娠期卵巢恶性肿瘤是妊娠期常见的一种妇科恶性肿瘤，约占妊娠期妇科恶性肿瘤的7.0%[3]，发病率为（7.5～11.0）/10万[26-27]。妊娠期卵巢恶性肿瘤以上皮性卵巢恶性肿瘤为主，约占妊娠期卵巢恶性肿瘤的25%～50%[3]，其次为卵巢恶性生殖细胞肿瘤。

2.1 妊娠期卵巢恶性肿瘤的诊断

妊娠期卵巢恶性肿瘤无特异性临床症状，患者常因腹痛、腹胀就诊，症状易被妊娠掩盖，多数患者在产检时通过盆腔超声偶然发现病灶。妊娠期腹部膨隆明显，双合诊难以获得满意结果，因此妊娠期卵巢恶性肿瘤的诊断主要依靠辅助检查。盆腔超声是妇产科应用最为广泛的辅助检查之一，超声图像能够直接发现卵巢肿瘤，通过肿瘤的囊实性、是否单发、囊壁厚度、壁内是否光滑、有无分隔、囊内回声情况及有无腹腔积液等初步判断肿瘤的良恶性。有研究发现，B超抵抗指数（resistance index，RI）可作为区别卵巢肿瘤良恶性的指标，以RI＜1.0作为判断良性及恶性肿瘤的分界点，以RI＜0.6作为恶性肿瘤的临界值[28]。妊娠期增大的子宫对卵巢肿瘤的遮挡使超声的准确性降低，盆腔核磁能够更清晰地发现肿瘤，确定肿瘤浸润周围组织深度及盆腹腔内转移病灶等。肿瘤标志物的变化也是卵巢恶性肿瘤的重要评价指标，非妊娠期糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）、B-人绒毛膜促性腺激素（B-human chorionic gonadotropin，B-HCG）等对于不同类型的卵巢恶性肿瘤均具有一定特异性。妊娠状态下，部分肿瘤标志物会出现生理性波动，如妊娠晚期CA125水平可达550 U/ml[9]，子痫前期AFP水平可升高至肿瘤临界值的13倍[9]。因此，判断妊娠期卵巢恶性肿瘤，不能仅以肿瘤标志物的绝对值作为评判指标，应结合肿瘤标志物动态变化、影像学检查和临床症状综合判断。病理学检查是诊断卵巢恶性肿瘤的金标准，妊娠期可以通过超声引导下细针穿刺活检以取得病理诊断。然而细针穿刺活检是否会对胎儿产生危害，引起胎膜早破等妊娠相关并发症甚至发生肿瘤盆腹腔内种植，仍有待进一步研究[29]。

2.2 妊娠期卵巢恶性肿瘤的治疗

对于不能明确性质的卵巢附件肿物可严密观察至妊娠16周，70%的肿物16周后会自行消退，直径小于5 cm肿物的自然消退率为71%～89%，直径大于5 cm且回声不均匀肿物的自然消退率为69%[30]。妊娠16周后卵巢肿物仍未消退，可于妊娠16～20周行盆腹腔手术明确肿物性质。1975年Novak等[31]提出妊娠期卵巢肿瘤患者在妊娠早期行盆腹腔手术治疗最安全。现认为应在妊娠16～20周行手术治疗，因为该时间段胎盘激素供应不再依赖妊娠黄体，胎儿已完成主要器官的发育，子宫敏感度低，不易流产，且子宫大小适宜，有手术操作空间[32-34]。高度可疑或已确诊的妊娠期卵巢恶性肿瘤手术指征与非妊娠期相同。一经确定卵巢恶性肿瘤，无论孕周应尽早实施手术。对于妊娠期IA期上皮性卵巢癌患者，若患者无生育要求，应按非妊娠期处理；若患者生育要求强烈，可行患侧附件切除、对侧附件活检及盆腹腔冲洗液细胞学检查，未找到肿瘤细胞，可继续妊娠至足月[30]。对于妊娠期IA期以上的上皮性卵巢癌患者，若患者无生育要求，应终止妊娠，行卵巢肿瘤细胞减灭术；若患者生育要求强烈或已至妊娠晚期，可先行新辅助化疗，促胎肺成熟后剖宫产终止妊娠，同时行根治性手术[35]。对于妊娠期IA期恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤患者，手术应保留妊娠子宫和健侧附件，切除患侧附件，无需化疗，继续妊娠[30]。对于妊娠晚期合并单侧恶性生殖细胞肿瘤患者，可行患侧附件切除及肿瘤减灭术，术后给予顺铂+长春新碱+博莱霉素或顺铂+依托泊苷+博莱霉素方案化疗，待胎儿分娩后再行补充手术治疗。妊娠期卵巢恶性肿瘤手术方式的选择应根据孕周、病理类型、生育要求等情况综合评估，有研究认为孕中期腹腔镜手术较开腹手术更安全，术中减少出血、术后恢复时间较短[34]。但目前对于妊娠期手术方式的选择尚有争议。

晚期卵巢恶性肿瘤以化疗延迟妊娠至胎肺成熟为主要目的，胎儿可存活即终止妊娠，分娩后再行常规化疗。卵巢恶性肿瘤化疗应从妊娠中期开始，至分娩前3周停止。妊娠35周以后分娩概率增加，为避免增加新生儿肝脏和肾脏的负担，不宜使用化疗药物[20-22,31]。上皮性卵巢癌推荐紫杉醇联合铂类化疗方案为主，生殖细胞肿瘤及性索间质肿瘤以顺铂+依托泊苷+博莱霉素化疗方案为主[29]。

3 小结

妊娠期妇科恶性肿瘤的临床症状不典型、无特殊性，易被妊娠状态掩盖，易与妊娠期疾病相混淆，诊断困难。妊娠期妇女常拒绝妇科查体，导致肿瘤不易被发现。因此，妊娠期常规的B超和宫颈细胞学检查十分必要，对有可疑病变者，肿瘤标志物、核磁共振等辅助检查有助于协助诊断，可疑癌变者应行活检。已确诊恶性肿瘤者应根据肿瘤分期、病理类型、孕周及患者生育要求等多方面因素全面考虑，进行多学科会诊，施行手术或新辅助化疗，制定个体化治疗方案及术后补充治疗方案。