唐氏综合征产前血清标记物筛查的探讨

付久园, 肖艳平, 王红杰, 朱艳菊, 王晓华, 张金环

(1.承德医学院附属医院， 河北 承德 067000 2.河北省承德市第六医院, 河北 承德 067000)

唐氏综合征产前血清标记物筛查的探讨

付久园1, 肖艳平1, 王红杰2, 朱艳菊1, 王晓华1, 张金环1

(1.承德医学院附属医院， 河北 承德0670002.河北省承德市第六医院, 河北 承德067000)

目的探讨血清标记物在唐氏综合征(Down syndrome，DS)产前筛查的变化及临床意义。方法收集2014年7月至2017年7月就诊于我院的2598例妊娠中期(孕14+1～21+6周)的孕妇，应用定量质谱技术对其外周血清中甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、游离雌三醇(uE3)及抑制素A(InhA)标记物的含量进行检测，并结合孕妇的年龄、体质量、孕周时间、单双胎、糖尿病史、吸烟史、既往有无异常孕产史等因素，利用腾程产前筛查分析软件进行风险评估。结果2598例妊娠中期的孕妇，筛查出染色体异常的有117例高风险高危妊娠孕妇，其中54例高危妊娠孕妇进一步性羊膜腔穿刺检查，诊断为唐氏综合征患者21例，2例18-三体综合征,3例其他染色体异常患者。高危组AFP水平低于低危组[(15.54±1.23)vs.(35.38±3.54)ng/mL]；uE3水平低于低危组[(4.16±3.25)vs.(8.31±2.26)ng/mL]，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；HCG水平高于低危组[(2.94±1.26)vs.(1.16±3.12)mIU/mL]，InhA水平高于低危组[(3.75±1.16)vs.(1.24±2.29)pg/mL]，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。≤35岁孕妇出生缺陷总筛查阳性率(3.50%)低于>35岁孕妇(10.08%)(P<0.05)。>35岁孕妇总确诊阳性率(65.22%)高于≤35岁孕妇(35.48%)(P<0.05)。妊娠DS胎儿的孕妇血清内HCG、InhA升高，AFP、uE3降低(P<0.05)。结论外周血AFP、uE3、HCG、InhA含量的检测可以用于孕妇的产前唐氏综合征血清标记物筛查，作为预测胎儿染色体异常的一个重要指标，降低唐氏综合征、18-三体综合征及其他染色体异常疾病的出生率，有利于优生工作。

产前筛查； 唐氏综合征； 血清标记物； 妊娠中期

唐氏综合征(Down Syndrome，DS)是一种常见的染色体异常引起的疾病，遗传学表现为患者的21号染色体比正常人多出一条，又称为21-三体综合征，主要的临床表现为发育迟缓，特殊面容，可以同时合并先天性心脏病或者神经系统、骨骼系统方面的畸形[1]。目前医学上对于唐氏综合征尚没有根治的办法，因此在妊娠期间进行唐氏综合征的筛查，及时发现患儿，适时终止妊娠显得极为重要，既可以减轻家庭和社会的负担，又可以提高生育质量。目前临床上常用的筛查唐氏综合征的方法是妊娠中期的血清学标志物和B超[2,3]但是仍然有一定的漏诊率，因此急需找到更准确敏感的指标来早期检测DS患儿，提高阳性检出率，降低DS的出生率，此次我们收集2014年7月至2017年7月就诊于我院的2598例妊娠中期(孕14+1～21+6周)的孕妇，应用定量质谱技术对其外周血清中AFP、uE3、HCG及InhA标记物的含量进行联合检测，并结合孕妇的年龄、体质量、孕周时间、单双胎、糖尿病史、吸烟史、既往有无异常孕产史等因素进行分析。

1 资料与方法

1.1临床资料:选择收集2014年7月至2017年7月就诊于我院的2598例妊娠中期(孕14+1～21+6周)的孕妇，年龄范围20～45岁，平均年龄(27.32±3.54)岁。其中，35岁以下者1784例，35岁或以上者814例。

1.2仪器、试剂:选用贝克曼Access2进行检测。AFP、uE3、HCG及InhA试剂盒由同一家公司提供。

1.3检测方法:受检者采集2.0mL静脉血，分离血清后保存于-20℃，保质期7d。所有检测指标均是按照说明书操作[4]。并且结合患者的一般资料进行风险评估[5]。

1.4评价标准:采用腾程产前筛查分析软件进行分析[6]，21-三体综合征的风险率的切割值为1:380，≥1:380为高风险；18-三体综合征风险率的切割值为1:350，≥1:350为高风险；AFP的MoM值≥2.5为高风险。对于筛查出高风险的孕妇，再进一步做羊水穿刺。

2 结 果

2.1分析比较高危、低危孕妇组AFP、uE3、HCG及InhA水平:高危孕妇组InhA及HCG水平均明显高于低危组，高危孕妇组AFP及uE3水平显著低于低危组，两组差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 比较高危低危孕妇组AFP uE3 HCG 及InhA水平

2.2产前筛查高风险情况:本组2598例妊娠孕妇中，筛出染色体异常的117例，筛查阳性率为4.50%。其中，35岁或以上的孕妇高风险筛查阳性率大于35岁以下的妊娠孕妇，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

2.3确诊率、高风险检出率、羊膜腔穿刺率分析:54例孕妇进行了羊膜腔穿刺检查，诊断为18-三体综合征21例，18-三体综合征者2例，其他胎儿染色体异常者3例。其中，35岁以下的孕妇11例(35.48%)；35岁或以上的妊娠孕妇15例(65.22%)，二者之间的对比差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 <35岁及≥35岁与出生缺陷的筛查阳性率

2.4血清内标记物检测情况:妊娠DS胎儿的孕妇血清内AFP含量低于正常妊娠孕妇；HCG含量水平高于正常妊娠孕妇，差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠18-三体综合征胎儿孕妇血清内AFP含量低于正常妊娠，HCG含量也低于正常妊娠，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 26例染色体异常胎儿母体血清内标记物检测情况

3 讨 论

染色体或者结构异常是导致胎儿畸形的主要原因。研究结果[7]发现最常见的染色体异常是唐氏综合征，60%的患儿易发生流产，先天性心脏病等，幸存者智力低下，发育迟缓，18-三体综合征，发病率仅次于唐氏综合征，也是一种常见的染色体异常疾病，临床主要表现为心脏、泌尿及骨骼系统畸形，大多可能同时伴有智力障碍。出生缺陷给家庭和社会带来了沉重的负担，因此，产前及时有效的筛查，早期发现胎儿的先天缺陷，及时终止妊娠，可以降低病死率，提高生育质量，为减轻家庭和社会负担提供了有力的保障。

目前临床上常用的筛查方法分为无创筛查和有创筛查，无创筛查主要包括血清学筛查和B超检测。血清学检测常用的指标比如AFP，HCG,妊娠相关蛋白A、游离胎儿DNA及RNA等。超声测量颈部透明层及胎儿鼻骨。有创检查主要是主要包括羊水穿刺、绒毛取样等，有创检查更准确，但是易发生感染，引起流产，风险相对较高。无创筛查尤其母体血清标记物检测的优点在于造作便捷，应用范围非常广泛，安全性很高，经济效益较好。

目前临床上应用比较广泛的产前血清联合筛查标志物是AFP+HCG+uE3的三联实验[8,9],但仍有一定的漏诊率。近期发现血清中抑制素A的水平在怀有唐氏患儿的孕妇中高于正常妊娠。此次筛查我们选择了血清联合筛查标志物包括AFP、uE3、HCG及InhA四联实验，可以有效的提高筛查的敏感性和特异性。HCG正常在怀孕后可以怀孕初期随着孕周增多会升高，但孕中期会逐渐下降，但是怀有唐氏综合征胎儿的孕妇体内HCG水平比正常妊娠升高，无论在孕早期还是中期，而且HCG水平检测稳定，灵敏度高，可以作为唐氏综合征筛查的血清标志物指标。InhA是孕期妇女卵巢和胎盘分泌的一种糖蛋白类激素，怀孕初期随着怀孕时间延长，逐渐增高，但是到15～25周时会达到一个相对稳定的水平，但是怀有唐氏综合征胎儿的孕妇，体内InhA水平比正常妊娠降低，利用这一变化，可以降低用于判断胎儿的发育情况，作为唐氏综合征筛查的一种血清标志物指标。AFP正常情况下是由胎儿产生可以，随着胎儿发育在体内逐渐升高，可由羊水进入孕妇外周血，可以通过检测孕妇体内AFP含量了解胎儿在体内发育情况，但是怀有唐氏综合征胎儿的孕妇，体内AFP水平比正常妊娠降低，利用这一变化，可以降低用于判断胎儿的发育情况，作为唐氏综合征筛查的一种血清标志物指标。uE3是有胎儿及胎盘分泌的，用于评估胎儿及胎盘分泌情况的。随着怀孕时间延长胎儿及孕妇外周血中uE3会逐渐增高，但是怀有唐氏综合征胎儿的孕妇，体内AFP水平比正常妊娠降低，利用这一变化，可以降低用于判断胎儿的发育情况，及胎盘功能的评估[9,10]。此次研究结果显示唐氏筛查中高危孕妇组InhA及HCG水平均高于低危组(P<0.05)；高危孕妇组AFP及uE3水平低于低危组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。与上述的研究结果相符。

既往研究结果[11]显示孕妇的年龄与唐氏综合征的发病率密切相关，35岁或以上孕妇筛查高风险率高于35以下的孕妇，差异性比较明显。此次研究结果显示本组2598例妊娠孕妇中，筛出染色体异常的117例，筛查率约为4.50%。其中，35岁或以上的妊娠孕妇高风险筛查率大于35岁以下的妊娠孕妇，差异有统计学意义(P<0.05)。54例孕妇进行了羊膜腔穿刺产前检查，诊断为唐氏综合征者17例，18-三体综合征者2例，其他胎儿染色体异常者7例。其中，35岁以下的妊娠孕妇11例，约为35.48%；35岁或以上的妊娠孕妇15例，约为65.22%，二者之间的对比差异有统计学意义(P<0.05)。

本次试验结果显示孕妇血清内AFP、uE3、HCG及InhA是妊娠中期产前唐氏综合征筛查中的重要的标记物指标。多种血清标志物同时检测可以提高唐氏综合征筛查的敏感性和特异性，既往研究结果提示血清联合检测异常胎儿的检出率约为70.2%-80.5%[12]，可见还有少部分DS患儿存在于血清筛查结果呈阴性的妊娠孕妇里，因此，即使是DS筛查低风险的孕妇也需要定期孕检，比如四维彩超等，产后的随诊也很重要。此次研究结果显示妊娠DS胎儿的孕妇血清内HCG、InhA越高，AFP、uE3越低。妊娠DS胎儿的孕妇血清内AFP含量低于正常妊娠孕妇；HCG含量高于正常妊娠孕妇，差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠18-三体综合征胎儿孕妇血清内AFP含量低于正常妊娠，HCG含量也低于正常妊娠，差异有统计学意义(P<0.05)。筛查的高危组中117例，共有54(46.15%)例孕妇进行了羊膜腔穿刺产前检查结果26(48.15%)例患儿诊断为染色体异常疾病。目前临床上对于唐氏综合征的筛查还是主要依赖于血清标志物和超声检查，提高检查的准确性和特异性，利于优生工作的进行。

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ToInvestigatetheSerumMarkerPregnancyDetectioninPrenatalScreeningforDownSyndrome

FUJiuyuan,XIAOYanping,etal

(TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,HebeiChengde067000,China)

Objective: To explore the change and clinical significance of serum markers in Down syndrome (Down syndrome,DS) prenatal screening.MethodsThe selection from July 2014 to July 2017 in our hospital during the application of quantitative mass spectrometry was used to detect 2598 cases of 14+1～21+6weeks pregnant women were detected serum AFP、uE3、HCG and InhA markers and content, combined with maternal age, body mass, gestational weeks, single twins, smoking history, whether patients with diabetes, previous factors without abnormal pregnancy history, the use of Teng cheng version of the system risk assessment.ResultsThe 2598 cases of pregnant women, screening out the abnormal chromosome 117 cases of pregnant women with high risk pregnancy, including 54 cases of pregnant women were amniocentesis antenatal examination, diagnosis of Down syndrome in 21 cases, 2 cases of trisomy 18-syndrome, 3 cases of other fetal chromosomal abnormalities. (1) The levels of AFP and uE3 were lower than that in the low-risk group, [(15.54±1.23)vs.(35.38±3.54) ng/mL] and [(4.16±3.25)vs.(8.31±2.26) ng/mL] , respectively. the difference was significant (P<0.05). The levels of HCG and InhA were higher than that that in the low risk group, [(2.94±1.26)vs.(1.16±3.12) mIU/mL] and [(2.94±1.26)vs.(1.16±3.12) mIU/mL], respectively.(2) The total positive rate of screening for birth defects in the >35-year-old pregnant women (10.08%) was higher in ≤35-year-old pregnant women (3.50%), the difference was significant (P<0.05). (3) The total positive rate of diagnosis of birth defects in high-risk group (65.22%) was significantly higher than that in the low-risk pregnant women (35.48%), the difference was significant (P<0.05). (4) The levels of serum HCG and InhA rise while The levels of serum AFP and InhA reduced in the pregnant women of pregnancy DS fetal.ConclusionsThe second trimester serum marker examination can be used as an important index prediction of fetal chromosomal abnormalities, and take effective measures in a timely manner through the prenatal diagnosis, can significantly reduce the birth defects, to help students work.

Prenatal screening; Down syndrome; Serum markers; Mid trimester of pregnancy

1006-6233(2017)12-2010-04

2016年河北省卫计委重点科技研究计划项目，(编号20170883)

朱艳菊,Email1016698215@qq.com

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.021