粒细胞集落刺激因子治疗缺血性脑卒中的临床分析

李渝阳， 王 琰

(1.重庆市精神卫生中心老年科， 重庆 401147 2.四川省成都市第五人民医院神经内科, 四川 成都 611130)

粒细胞集落刺激因子治疗缺血性脑卒中的临床分析

李渝阳1， 王 琰2

(1.重庆市精神卫生中心老年科， 重庆4011472.四川省成都市第五人民医院神经内科, 四川 成都611130)

目的探讨粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在缺血性脑卒中患者临床治疗中的价值及对患者神经功能的影响。方法选取120例缺血性脑卒中患者为受试对象，随机数字表法分为研究组和对照组各60例。其中对照组(60例，完成56例，脱落4例)，予以常规对症治疗(溶栓、抗凝、改善脑循环、降颅压、吸氧、抗感染、抗脑水肿、脑保护等)措施；研究组(60例，完成54例，脱落6例)，在对照组治疗基础上联合重组人粒细胞集落刺激因子注射液[2μg·kg-1·d-1,iH,持续用药5d]；均治疗12周后观察疗效。比较两组治疗前后血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经肽Y(NPY)、血清核因子-κB(NF-κB)及炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]检测结果变化情况，记录其不良反应发生率，分析治疗前后神经功能[神经功能缺损程度评分(NFDS)]恢复情况差异。结果治疗5d、12w时，两组血清NSE、NPY、NF-κB检测结果，血清IL-6、TNF-α等炎症因子检测结果及NFDS评分结果均较治疗前显著降低，且研究组<对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。两组均无严重不良反应发生，轻度食欲减退、恶心、肌肉酸痛、皮疹等不良反应发生率比较均无统计学意义(P>0.05)。结论G-CSF能有效促进缺血性脑卒中患者脑神经功能恢复，抗炎效果理想，于患者预后恢复有利。

粒细胞集落刺激因子； 缺血性脑卒中； NSE； NPY

随着我国逐渐步入老龄化社会，缺血性脑卒中等以老年人群为主要患病群体的疾病发病人数也不断增多，现已引起社会及临床的广泛关注。由于当前仍缺乏促进缺血性脑卒中患者神经功能恢复的有效办法，部分学者将研究重点转向骨髓基质细胞移植等新途径，发现此方案虽在动物实验研究中取得一定成果，但仍易因操作复杂、感染风险高等弊端错失最佳治疗时间窗[1]，影响预后恢复。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是一种利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子，能选择性作用于粒系造血祖细胞[2]，通过促进其增殖、分化、增加粒系终未分化细胞功能等方式调节骨髓中粒系造血能力、动员造血干细胞及骨髓基质细胞进入血循环[3]，以达到治疗目的。将该药物用于缺血性脑卒中的临床治疗中，对促进受试者脑神经功能修复、改善临床疗效等具有积极影响。本研究以此为方向，选取120例患者为受试对象，以证实G-CSF在缺血性脑卒中患者临床治疗中的价值、分析该疗法对患者神经功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入、排除与脱落标准:纳入标准：①经影像学及实验室检查联合确诊，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014版)》[4]中缺血性脑卒中相关诊断标准的患者；②缺血性脑卒中发病至就诊时间间隔≤12h的患者；③符合上述指南中相关治疗适应症的患者；④了解并自愿签署知情同意书的患者；⑤经我院伦理委员会批准的患者。排除标准：①合并严重脏器功能不全、自身免疫性疾病、其他器质性病变、精神疾病、意识障碍或恶性肿瘤的患者；②年龄不足40岁或超过80岁的患者；③孕期或哺乳期妇女；④过敏体质、相关药物过敏等治疗禁忌证的患者；⑤缺血性脑卒中发病至就诊时间间隔>12h的患者。脱落标准：①临床资料不全、中途转院、死亡、更改治疗方案或随访期失联的患者；②自愿退组的患者；③治疗依从性不足的患者。

1.2研究对象：选取2014年4月至2015年10月于我院就诊的120例缺血性脑卒中患者为受试对象，随机数字表法随机将患者分为研究组和对照组各60例。其中对照组共56例有效病例入组，中途脱落4例；研究组共54例有效病例入组，中途脱落6例。两组患者性别、年龄、发病至就诊时间间隔等一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。本试验经医院伦理委员会审核通过，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组受试者一般资料比较

1.3治疗方法：两组患者均严格遵守《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014版)》[4]中相关治疗原则完成治疗。其中对照组予以常规对症治疗(溶栓、抗凝、改善脑循环、降颅压、吸氧、抗感染、抗脑水肿、脑保护等)措施；研究组在对照组治疗基础上联合重组人粒细胞集落刺激因子注射液(生产企业：协和发酵麒麟株式会社，规格：0.3mL：75μg，批准文号：国药准字S200100631)，2μg·kg-1·d-1，iH，持续用药5d。

1.4检测方法：两组受试者均于治疗前、治疗5d、4周、12周时常规取晨起肘前静脉血6mL，静置1h后置入2500r/min离心机离心15min，取上层清液待检；应用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清NF-κB水平；应用ELISA法检测血清NSE、IL-6水平；应用放射免疫法(RIA)检测血清NPY、TNF-α水平。

1.5观察指标及疗效判定方法

1.5.1神经功能评估标准：以神经功能缺损程度评分(NFDS)[4]作为神经功能的评估依据，分别于治疗前、治疗5d、2周、8周、12周时评估两组受试者神经功能状态；该量表总分记0～45分，轻度0～15分；中度16～30分；重度31～45分。

1.5.2观察指标：观察比较两组受试者治疗前后血清NSE、NPY、血清NF-κB及炎症因子(IL-6、TNF-α)检测结果变化情况，分析治疗前后NFDS评分结果差异,记录其不良反应发生率。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后血清NSE、NPY及NF-κB水平比较：治疗前，两组患者血清NSE、NPY及NF-κB检测结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗5d、12周时，两组上述指标检测结果均较治疗前显著降低，且研究组<对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；详见表2。

表2 两组患者治疗前后血清NSE、NPY及NF-κB水平比较

注：与同组治疗前比较，△P<0.05；与同时段对照组比较，▲P<0.05

2.2两组患者治疗前后炎症因子水平比较：治疗前，两组患者血清IL-6、TNF-α等炎症因子检测结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗5d、12周时，两组上述指标检测结果均较治疗前显著降低，且研究组<对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；详见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

注：与同组治疗前比较，△P<0.05；与同时段对照组比较，▲P<0.05

2.3两组患者治疗前后神经功能评估结果比较：治疗前，两组患者NFDS评分结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗5d、12周时，两组NFDS评分结果均较治疗前显著降低，且研究组<对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；详见表4。

表4 两组患者治疗前后神经功能评估结果比较分)

注：与同组治疗前比较，△P<0.05；与同时段对照组比较，▲P<0.05

2.4两组患者不良反应发生率比较：两组均无严重不良反应发生，轻度食欲减退、恶心、肌肉酸痛、皮疹等不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；详见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较n(%)

3 讨 论

相关研究认为，脑卒中发病后可在6h时间窗内入院就诊的患者人数较少，多数入院时均错失最佳治疗时机[5]，若单纯使用钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂等脑神经保护剂，难以发挥其药效，于治疗工作的顺利开展不利。对此，越来越多学者将提高缺血性脑卒中患者脑神经功能的其他治疗途径作为重点研究对象予以分析，试图以此获得更多切实可行的治疗手段有效改善受试者神经功能、提高其临床疗效。

此前有研究报道指出，G-CSF相较于其他神经保护剂，具有更宽的时间窗[6]，即便患者脑梗发生后24～48h才接受G-CSF治疗，仍可发挥该药物明显的神经保护作用，对提高错失最佳治疗时机患者的生存率及生存质量等具有积极影响。本研究也得到类似结论，发现发病后12h内接受相关治疗干预措施的研究组受试者仍可获得较理想的神经功能修复效果，治疗5d时，NFDS评分较治疗前显著降低，且降幅明显大于未接受G-CSF治疗的对照组患者，同孔朝红等[7]报道结论基本一致，证实在对症治疗基础上联合G-CSF皮下注射治疗，能有效发挥其激活骨髓干细胞能力的作用，刺激脑内成体神经干细胞增殖与分化、加快神经营养因子分泌速度[8]，从而促进受试者脑神经功能修复，达到保护脑神经的目的。

血清NSE和NPY是当前临床评估神经损伤的重要标志物[9]，对神经损伤具有较高的敏感性和特异性[10]。NF-κB则是一种转录因子，能将信息从胞浆传至髓核以引起相应基因的表达，具有调节机体免疫、炎症反应等基因转录过程的作用[11]。此前有研究指出，NF-κB激活后能加快IL-6、TNF-α等炎症因子的分泌速度，从而激活外周血单核细胞，使其侵入血管内膜形成泡沫细胞，推动脑卒中的病情、增加治疗难度。孔慧梅等[12]认为，G-CSF具有较理想的抗炎、促血管生成作用，将其用于缺血性脑卒中患者的临床治疗中，能有效调节机体炎症状态、抑制IL-6、TNF-α等炎症因子水平，降低血清NF-κB含量；此外，受其神经保护作用的影响，受试者血清NSE和NPY也会得到明显调节，同本研究结论基本一致。

除上述结论外，本研究还将两种治疗方案的安全性予以探究，发现两组治疗过程中无因严重不适症状而终止治疗的病例，仅少数患者出现食欲减退、恶心、肌肉酸痛、皮疹等轻度不适反应，均无需治疗干预即可自行缓解，治疗安全性较为突出。刘宪勇等[13]学者则认为，G-CSF可能增加严重肺损伤、精神异常、过敏性休克风险，受样本量的限制，目前仍难以断定出现上述症状的患者发病是使用G-CSF引起，但仍提示该药物可能增加上述疾病发生几率，需引起重视，谨慎用药。本研究因并未发现相关不良反应病例，故难以对上述结论的准确性予以评估，可扩大样本量后将其作为重点研究内容予以深入分析。

本研究虽取得一定成果，发现G-CSF可在抗炎、改善缺血性脑卒中受试者神经功能等方面发挥积极作用，临床应用价值较高，但受样本量、随访时间、受试者药物耐受力、敏感性、体质差异等因素影响，仍有较大改进空间，可最大限度排除相关干扰因素后，将该课题作为后续研究重点予以进一步探究，以此获得更全面、严谨、客观的报道结果。

综上所述，将G-CSF用于缺血性脑卒中患者的临床治疗中，对促进其脑神经功能恢复、提高抗炎效果等具有积极意义，且治疗安全性突出，于患者预后恢复有利。

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[13] 刘宪勇,宁勇,王岩，等.重组人粒细胞集落刺激因子致过敏性休克1例[J].山东医药,2015,55(12):110.

ClinicalAnalysisofGranulocyteColony-stimulatingFactorintheTreatmentofIschemicStroke

LIYuyang,etal

(ChongqingMentalHealthCenter,Chongqing401147,China)

Objective: To investigate the value of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in the treatment of patients with ischemic stroke and the effect on neurological function.MethodsA total of 120 patients with ischemic stroke were selected as study subjects. By the random number table method, they were divided into study group and control group, 60 cases in each group. The control group (60 cases, 56 cases completed, 4 cases lost to follow up) was treated with conventional symptomatic treatment (thrombolysis, anticoagulation, improving cerebral circulation, lowering intracranial pressure, oxygen inhalation, anti-infection, oxygen inhalation, anti-encephaledema, cerebral protection, etc.); the study group (60 cases, 54 cases completed, 6 cases lost to follow up), was treated combined with recombinant human G-CSF injection [2μg/(kg·d), iH, for 5d], based on the treatment in the control group; curative effect in both groups was observed after 12 weeks of treatment. Changes of serum neuron specific enolase (NSE), neuropeptide Y (NPY), serum nuclear factor kappa B (NF-κB) and inflammatory factors [interleukin - 6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α)] before and after treatment were compared between the two groups. The incidence of adverse reactions was recorded, and the differences in neurological function recovery before and after treatment were analyzed.ResultsAfter 5d and 12 weeks of treatment, the test results of serum NSE, NPY, NF-κB, serum IL-6, TNF-a and other inflammatory cytokines and NFDS scores in both groups were significantly lower than those before treatment, and the study group was lower than the control group (P < 0.05). There were no serious adverse reactions in both groups, and there were no significant differences in the incidence rates of mild anorexia, nausea, muscular soreness, rash and other adverse reactions between the two groups (P > 0.05).ConclusionG-CSF can effectively promote the recovery of neurological function in patients with ischemic stroke, and the anti-inflammation effect is ideal, which is beneficial to the prognosis of patients.

Granulocyte colony stimulating factor; Ischemic stroke; NSE; NPY

1006-6233(2017)12-1970-05

四川省卫生计生委科研课题，(编号1003462)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.010