快速抗抑郁药物作用机制的研究进展

2017-12-23王梅蕾张志珺

东南大学学报（医学版） 2017年6期

关键词：雷帕氯胺酮谷氨酸

王梅蕾,张志珺

(1.东南大学医学院,江苏南京 210009；2.东南大学附属中大医院神经内科,江苏南京 210009)

·综述·

快速抗抑郁药物作用机制的研究进展

王梅蕾1,张志珺2

(1.东南大学医学院,江苏南京 210009；2.东南大学附属中大医院神经内科,江苏南京 210009)

抑郁症是一类以情绪低落、快感缺失、自我评价低，并伴有认知障碍以及睡眠、饮食障碍为主要症状的心境障碍，目前临床上常用的抗抑郁剂存在一定的局限性，如治疗有效率低、起效慢、出现治疗抵制、副作用明显等[1],这些现状表明我们需要研制更为快速、有效、安全的抗抑郁药物。近来研究发现，NMDA受体拮抗剂氯胺酮能够产生快速持久的抗抑郁作用，然而它快速抗抑郁机制与经典抗抑剂截然不同，其抗抑郁机制为研发新型抗抑郁药物提出了一个全新的作用靶点。抑郁症是一种由多因素引发的疾病，基础及临床研究发现，抑郁症会使控制情绪和认知的脑区体积减小，主要包括前额皮层(prefrontal cortex,PFC)和海马，应激可引起这些脑区神经元萎缩、树突分支减少、树突棘丢失和突触数目减少，从而导致神经元之间功能连接下降[2]。作者对抑郁症的病理生理改变以及氯胺酮快速抗抑郁作用机制的研究进展作一综述。

1 氯胺酮快速抗抑郁作用

2 氯胺酮快速抗抑郁作用机制

2.1 氯胺酮能促进突触发生

2.2 氯胺酮提高细胞外谷氨酸浓度

2.3 氯胺酮激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)信号通路

突触蛋白生成是氯胺酮快速抗抑郁作用过程中重要的步骤[20]。氯胺酮快速抗抑郁过程中一种酶称为雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，它的激活对突触发生过程中涉及的蛋白表达起到根本的调节作用[21]。尸检研究发现，抑郁患者PFC区域突触蛋白减少的同时会伴随着mTOR信号的减弱，这一发现再次强调了mTOR在抑郁症的发生发展中的重要性[22]。为了直接证明mTOR在氯胺酮起效过程中的作用，实验者给小鼠使用选择性mTOR拮抗剂(雷帕霉素)，雷帕霉素可以与mTOR上的FKBP12位点相结合，破坏FKBP12与mTOR之间的相互作用，从而使mTOR不能被激活，结果显示，使用雷帕霉素后，氯胺酮失去促进神经元树突生成作用，同时也不能促进突触蛋白合成[23]。氯胺酮对抑郁模型小鼠行为学改变同样需要激活mTOR信号通路，模型鼠使用雷帕霉素后，氯胺酮失去在糖水偏爱、强迫游泳、习得性无助、新奇食物抑制实验中产生的抗抑郁效应[18]。

2.4 氯胺酮快速抗抑郁作用需要脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)参与

研究证实，神经元失去神经营养因子作用是导致神经元发生萎缩的机制之一，BDNF是脑源性神经生长因子家族中的一员，且是大脑中含量最多的神经营养因子之一，它影响神经元的生成、成熟以及存活，减少BDNF的释放会产生抑郁样行为[24]。动物研究表明，在强迫游泳实验中，氯胺酮在使小鼠不动时间减少的同时也会提高小鼠海马区域BDNF水平[18]。尸检研究表明，抑郁患者死后大脑中BDNF表达水平下降[25]，抑郁患者血清中BDNF水平较正常群体下降，氯胺酮在改善重度抑郁患者症状的同时会伴有BDNF水平的升高[26]，且重度抑郁患者氯胺酮治疗有效者血浆中BDNF水平比治疗无效者升高明显[27]。这些研究结果表明，BDNF在氯胺酮快速抗抑郁过程中有着重要的作用。在编码BDNF时用蛋氨酸来取代缬氨酸会影响BDNF的转运以及分泌[28]，携带有蛋氨酸等位基因的突变体小鼠表现出BDNF分泌受损、释放减少，出现焦虑行为，对应激的易感性增加[29]，然而研究报道在携带蛋氨酸编码BDNF的小鼠中，氯胺酮不能产生快速抗抑郁作用[30]，还有报道证实，若抑郁患者携带有VAL66MET等位基因，氯胺酮的抗抑郁作用会发生明显的降低[31]，这些结果揭示若阻碍BDNF的转运、分泌会影响氯胺酮对突触发生的影响以及其抗抑郁效应。

3 其他潜在快速抗抑郁治疗药物

3.1 选择性NMDA受体拮抗剂

3.2 增强AMPA受体功能的药物

3.3 调节mGlu2/3受体

研究表明，NMDA受体拮抗剂产生抗抑郁作用的同时伴有细胞外谷氨酸浓度升高，提示调节谷氨酸代谢的药物可能产生快速抗抑郁作用。mGluR2与mGluR3是Ⅱ型谷氨酸受体，主要分布于与抑郁相关的大脑边缘系统，mGluR2受体位于突触前神经元的终端前区域，mGluR3受体位于突触后神经元与胶质细胞，这些受体能够通过抑制腺苷酸环化酶的活性从而抑制谷氨酸与其他神经递质的释放[37]。抑制mGluR2/3受体能够增加边缘系统与PFC谷氨酸的含量。最近有报道证明，抑制mGluR2/3受体的药物能够增强mTOR信号以及促进突触蛋白生成，mGluR2/3受体拮抗剂产生抗抑郁作用需要激活mTOR信号通路[38]。mGluR2/3受体拮抗剂与氯胺酮存在类似的作用机制，所以它也是快速抗抑郁的一种潜在药物。

3.4 毒蕈碱受体拮抗剂

关于抑郁症胆碱能假说提出至今已有一段时间，但直到最近才证实类胆碱能药物可产生快速的抗抑郁作用。临床试验证实，类胆碱能药物(莨菪碱)能产生快速抗抑郁作用，单次使用莨菪碱静脉注射3 d后，抑郁症状能够得到有效改善。另一研究发现,莨菪碱对于女性的作用效果要优于男性[38]。基于以上发现，有研究者提出莨菪碱产生快速抗抑郁的机制是否会与氯胺酮快速抗抑郁作用的机制类似。研究结果表明,单次使用莨菪碱后能够激活PFC区域mTOR信号通路以及促进突触发生[39]。这些研究表明，增加谷氨酸释放、刺激mTOR信号通路、促进突出发生是快速抗抑郁剂的共同作用机制。接下来需要研究M1～M5受体中的哪一型决定了快速抗抑郁作用，还需要研究是否是通过抑制GABA能神经元从而使细胞外谷氨酸含量升高。

经典抗抑郁药物是以影响单胺能神经递质系统为目标，NMDA受体拮抗剂抗抑郁机制与经典抗抑郁药物作用机制截然不同。NMDA受体拮抗剂在mTOR信号通路中的作用以及其对突触发生的影响使我们对快速抗抑郁治疗机制的认识发生了改变。谷氨酸是哺乳动物脑内最主要的兴奋性神经递质，突触外谷氨酸浓度增高一方面可激活突触前代谢性谷氨酸受体抑制突触谷氨酸神经传递，另一方面过度激活突触外NMDA受体可引起树突棘丢失和树突大量萎缩。氯胺酮能通过抑制谷氨酸释放，补偿减少的谷氨酸能信号，从而激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路诱导细胞内信号级联反应，影响突触蛋白表达，增加前额皮层锥体细胞树突棘密度和功能，促进前额皮层突触发生和结构重塑，产生抗抑郁样行为反应。这些发现提示，增强谷氨酸能传递、诱导突触发生可能成为抗抑郁剂研发的新方向。重要的是氯胺酮引起细胞外谷氨酸浓度升高的作用是暂时的，但对突触合成的影响是快速的，并且作用可以持续，避免了兴奋性神经毒性作用。NMDA受体拮抗剂抗抑郁机制的发现为开发新型抗抑郁剂提供了新靶点。但是这些药物存在一定的风险的，特别是提高谷氨酸能的药物，因为过度的提高谷氨酸含量会产生神经毒害作用。接下来可以根据NMDA受体拮抗剂起效机制开发更加安全有效的抗抑郁药物。