地西他滨联合半量HAG化疗方案对老年急性髓系白血病患者疗效、环氧化酶2、碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子的影响

颜敏超 曾 惠

(嘉兴市第一医院血液科，浙江 嘉兴 314000)

地西他滨联合半量HAG化疗方案对老年急性髓系白血病患者疗效、环氧化酶2、碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子的影响

颜敏超 曾 惠

(嘉兴市第一医院血液科，浙江 嘉兴 314000)

目的探讨地西他滨联合半量HAG(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)化疗方案对老年急性髓系白血病(AML)患者疗效、安全性、环氧化酶(COX)-2、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)的影响。方法80例老年AML患者按照随机数字表法分为观察组(地西他滨+半量HAG化疗)和对照组(HAG方案)，每组40例。比较两组治疗效果、不良反应、血清COX-2、bFGF及VEGF水平。结果对照组总缓解率明显低于观察组(χ2=10.476，P=0.005)。治疗过程中，对照组出现血液系统不良反应(11例)明显高于观察组(4例，χ2=4.021，P=0.045)；观察组肺部感染、恶心呕吐、发热不良反应发生率明显高于对照组(χ2=4.588，P=0.032；χ2=7.040，P=0.008；χ2=5.000，P=0.025)；在肝功能异常、心功能不全及脱发方面，两组无明显差异(χ2=0.157，P=0.692；χ2=0.213，P=0.644；χ2=0.721，P=0.396)。化疗2个疗程后，观察组COX-2、bFGF及VEGF水平均明显低于对照组(t=9.362，P=0.000；t=8.746，P=0.000；t=2.705，P=0.004)。结论地西他滨联合半量HAG化疗方案可以显著降低老年AML患者VEGF含量，提高化疗效果，但是治疗过程中增加了消化道不良反应的发生，临床应用时应严密观察患者病情变化，给予有效的预防措施。

地西他滨；急性髓系白血病；环氧合酶-2；碱性成纤维细胞生长因子；血管内皮生长因子

急性髓系白血病 (AML)发病率在65岁以上人群中的发生率可达17.6/10万人，约为65岁以下人群发病率的10倍〔1〕。同时，由于老年人体质较差，基础病复杂，不能耐受高强度化疗药物，导致化疗后并发症发生率及死亡均较高〔2，3〕。因此，早期采取科学有效的化疗方案尤为重要〔4〕。研究显示〔5〕，对于老年AML患者进行不同的化疗方案，缓解率差异较大。近年来，随着遗传学的发展，临床学者们对DNA甲基化等新药在恶性肿瘤治疗中的应用研究不断深入〔6〕。本研究探讨老年AML患者实施地西他滨联合半量HAG(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)化疗方案的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2010年1月至2013年11月嘉兴市第一医院血液科收治80例老年AML患者，纳入标准〔7〕：①符合WHO造血与淋巴组织肿瘤分类(2008)标准〔8〕；②均为初治病例；③年龄60～80岁；④患者活动状态ECOG-ZPS评分表得分0～2分。排除标准〔9〕：①合并其他严重的血液系统疾病，如血友病等；②伴有严重的肝、肾功能异常，心脑血管疾病及肺功能障碍者；③患有其他系统肿瘤者；④复治AML者。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组40例。两组年龄、性别、法、美、英分型系统(FAB)分型及遗传学异常等一般资料比较无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者或授权家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较(n，n=40)

1.2方法 化疗前评估患者心肺及肝肾功能，签署化疗知情同意书。对照组给予HAG化疗方案，高三尖杉酯碱(杭州民生药业集团有限公司，1 ml/支，批号：H33020007)1 mg/m2，静脉滴注，每天1次，第1～14天用药；阿糖胞苷(意大利辉瑞制药厂，0.1 g/瓶，批号：H20160403)10 mg/m2，皮下注射，每隔12 h用药1次，第1～14天用药；注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(哈药集团生物工程有限公司，150 μg/支，批号：S19991011)150 μg/m2，皮下注射，每天1次，第1～14天用药。观察组给予地西他滨+半量HAG化疗方案，地西他滨(正大天晴药业集团股份有限公司，25 mg/支，批号：H20120067)15 mg/m2，静脉滴注，于治疗周期第1～5天用药，注意连续静脉输注时间3 h以上。高三尖杉酯碱1 mg/m2，静脉滴注，每天1次，第6～12天用药；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每隔12 h用药1次，第6～12天用药；注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子150 μg/m2，皮下注射，每天1次，第6～12天用药。化疗过程中积极予以止吐、保肝等对症治疗，采取包括漱口在内的各种预防感染措施。若血红蛋白<60 g/L或有明显贫血症状时申请输注去白红细胞悬液；血小板<20×109/L或有明显出血倾向时申请输注单采血小板、皮下注射促血小板生成素、加用止血药物等治疗；出现感染征象时根据指南及时经验性应用抗生素，完善病原菌培养并根据药敏结果指导进一步抗生素用药。两组患者均治疗2 w为1个治疗周期，间歇2 w后进行下疗程，共进行2个周期化疗后，观察疗效。

1.3观察指标 比较两组疗效、用药安全性、血清环氧化酶(COX)-2、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)水平。(1)疗效评价标准〔10〕：①完全缓解(CR)：患者临床症状及体征均完全消失，生活基本恢复正常；血常规男性血红蛋白>100 g/L，女性>90 g/L，中性粒细胞绝对计数>1×109/L，血小板>100×109/L，形态学无白血病状态，即骨髓中幼稚细胞<5%(至少计数200个有核细胞)，无Auer小体和髓外白血病持续存在，红细胞与巨核细胞均恢复正常；②部分缓解(PR)：患者临床症状或血常规有一项未达到上述标准，骨髓幼稚细胞比例5%～20%(同时应较前下降50%以上)。若仍可见Auer小体，即使幼稚细胞<5%也为PR；③无缓解(NR)：治疗后未能达CR和PR标准。(2)不良反应评价标准〔11〕：观察两组治疗前后临床体征变化情况，记录治疗中及治疗后不良反应的发生情况，按照WHO急性和亚急性药物不良反应分级标准评定不良反应。治疗期间定期检测肝肾功能(每周一次)和血常规(每日) 。(3)血清及COX-2、bFGF及 VEGF水平测定〔12〕：于化疗前及化疗结束第2周内采样，清晨空腹采集患者肘静脉血样2 ml，离心、低温保存。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，仪器选用全自动分析酶标仪FElx808。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组化疗效果比较 对照组CR 8例，PR 13例，NR 19例，总缓解率为52.50%；观察组CR 21例，PR 11例，NR 8例，总缓解率为77.50%；两组总缓解率差异显著(χ2=10.476，P=0.005)。

2.2两组化疗不良反应比较 对照组出现粒细胞过低、血小板减少或贫血等血液系统不良反应11例，明显高于观察组(4例，χ2=4.021，P=0.045)；观察组患者出现肺部感染(131例)、恶心呕吐(18例)、发热(12例)不良反应的例数明显高于对照组(5例，7例及4例，χ2=4.588，P=0.032；χ2=7.040，P=0.008；χ2=5.000，P=0.025)；观察组肝功能异常(4例)、心功能不全(2例)及脱发(2例)方面与对照组无明显差异(3例，3例及4例，χ2=0.157，P=0.692；χ2=0.213，P=0.644；χ2=0.721，P=0.396)。此外，两组治疗过程中，均未发生死亡、动静脉血栓等严重不良反应。

2.3两组血清COX-2、bFGF及VEGF水平比较 化疗前，两组血清COX-2、bFGF及VEGF水平无统计学差异(P>0.05)。化疗后两组上述因子水平均显著降低(P<0.05)，且观察组患者COX-2、bFGF及VEGF水平均明显低于对照组(t=9.362，P=0.000；t=8.746，P=0.000；t=2.705，P=0.004)。见表2。

表2 两组血清COX-2、bFGF及VEGF水平比较

与本组化疗前比较：1)P<0.05

3 讨 论

AML属于异质性病变，在老年人中发病率较高，同时由于患者普遍存在身体功能减退、基础病复杂、一般状况较差等现象，导致造血干细胞移植及强化疗实施难度较大，患者不能耐受。因此，寻求适宜老年AML患者、安全有效的治疗措施意义重大。研究显示蒽环类药物和阿糖胞苷组成的化疗方案(如HAG、CAG方案)在老年AML患者中的缓解率可达40%～60%〔13〕。但是，上述药物联合使用，在8个周期的化疗过程中可以达到20%以上的死亡率〔14〕，使其在临床应用中受到限制。近年来，学者们对于DNA甲基化修饰在治疗血液系统肿瘤中的应用价值有了进一步的认识。诸如地西他滨等的新型药物与低强度化疗结合应用是治疗血液肿瘤的新出路。低剂量的地西他滨可以参入DNA链中，对DNA 甲基转移酶 (DNMT)产生不可逆的抑制作用，实现去甲基化，激活抑癌基因，从而治疗肿瘤〔15，16〕。

本研究表明在半量HAG方案治疗的基础上加用地西他滨，明显提高了老年AML患者的临床疗效，进一步证实了地西他滨对血液系统肿瘤的抑制作用，但是在具体实施过程中，应评估患者病情，根据个体情况，给予有效的预防措施，以获取更好的临床疗效的同时尽可能减少不良反应的发生，改善患者预后。COX-2具有增强细胞増殖、刺激血管新生和抑制细胞凋亡的作用，COX-2很少在正常组织中出现，但是在血液系统肿瘤中有表达。本研究显示，经过地西他滨联合半量HAG化疗方案，患者COX-2水平明显下降，推测观察组化疗方案可能通过抑制COX-2的生成，更好地阻断了肿瘤的发展，从未取得了较对照组更好的疗效。但是，目前国内对COX-2及其信号通路在血液系统肿瘤中作用机制的研究尚不完善，对其与患者病变过程及预后发展的关系尚缺乏明确的认识，仍需要后续不断深入研究。本研究也发现，地西他滨联合半量HAG化疗方案还降低了患者bFGF及VEGF含量。众所周知，血管新生现象在恶性血液肿瘤中普遍存在，对肿瘤细胞的生长、浸润、发展、扩散具有促进作用。因此，有效控制上述因子的水平有利于减少血管新生效应，提高化疗效果。

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R733.7

A

1005-9202(2017)23-5858-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.050

颜敏超(1982-)，男，主治医师，主要从事血液系统疾病临床治疗研究。

〔2016-07-18修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)