外周血嗜酸性粒细胞水平与合并幽门螺杆菌感染的急性心肌梗死的关系

陈蕾蕾,王德昭

冠心病研究

外周血嗜酸性粒细胞水平与合并幽门螺杆菌感染的急性心肌梗死的关系

陈蕾蕾,王德昭

目的：研究外周血嗜酸性粒细胞（EOS）水平与合并幽门螺杆菌（Hp）感染的急性心肌梗死（AMI）的关系，比较外周血EOS的水平在合并有Hp（+）与Hp（-）的AMI患者中的不同，探讨Hp（+）在其中可能的作用及作用机制。 方法：回顾性分析2015-09至2016-05在我院住院治疗的冠心病患者共662例，其中AMI患者269例（AMI组），稳定性心绞痛（SAP）患者393例（SAP组）。所有患者均行13C呼气试验，再分为Hp（+）组（n=276，Hp感染值≥4.0）和Hp（-）组（n=386，Hp感染值＜4.0）。收集患者临床资料，比较Hp（+）和Hp（-）AMI患者外周血EOS的水平，分析Hp（+）AMI患者外周血EOS水平与超敏C-反应蛋白（hs-CRP）的关系。 结果：AMI组Hp（+）阳性率为46.5%，高于SAP组的38.4%，差异有统计学意义（P=0.024）。Hp（+）组中AMI患者外周血EOS水平明显低于SAP患者，hs-CRP水平高于SAP患者，差异均有统计学意义（P均=0.000）。Hp（+）AMI患者外周血 EOS与hs-CRP呈负相关（r=-0.202，P=0.024，P＜0.05）。 结论：Hp（+）AMI患者外周血EOS水平明显减低、hs-CRP水平升高，EOS与hs-CRP之间呈负相关。考虑Hp（+）可能通过加重AMI的炎症反应影响外周血中EOS水平，EOS可能在血栓形成中发挥重要作用。

心肌梗死；幽门螺杆菌；嗜酸性粒细胞；C反应蛋白质

急性心肌梗死（AMI）是在冠心病基础上发生的冠状动脉（冠脉）内粥样斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛等造成的心肌细胞急性缺血缺氧，从而导致心肌坏死，其发病率逐年升高，是危害人类生命健康的最常见疾病之一。AMI事件的发生与炎症反应密切相关。幽门螺杆菌（Hp）感染是一种慢性炎症反应，Hp感染可通过参与同型半胱氨酸代谢[1]、影响血浆纤维蛋白水平[2]、参与血清炎症反应[3]等多种途径参与AMI的发病。同时，研究表明AMI患者外周血嗜酸性粒细胞（EOS）减少[4]且冠脉血栓中可见大量的EOS浸润[5]，考虑EOS可能通过参与冠脉内血栓形成等机制参与AMI的发生，但既往研究未考虑EOS从外周血中转移至冠脉内参与血栓形成的机制及其是否存在影响因素。本研究通过比较Hp（+）AMI患者和Hp（-）AMI患者外周血EOS的水平，探讨Hp（+）在其中可能的作用；通过研究合并有Hp（+）AMI外周血EOS与超敏C-反应蛋白（hs-CRP）的关系，探讨其发生机制，为临床提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015-09至2016-05在我院住院治疗的冠心病患者共662例，其中AMI患者269例（AMI组），稳定性心绞痛（SAP）患者393例（SAP组）。全部患者均经冠脉造影证实左主干、前降支、回旋支及右冠状动脉中至少有1支狭窄＞50%。再行13C呼气试验，以Hp感染值4.0为界，分为Hp（+）组（n=276，Hp感染值≥ 4.0）和 Hp（-）组（n=386，Hp感染值＜4.0）。排除标准：合并有肝肾功能障碍、恶性肿瘤、血液系统疾病、发热或感染等疾病患者，服用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂、服用抗生素或激素类等药物患者。

1.2 方法

采集所有患者临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、既往史、血生化指标等。所有患者入院后于次日清晨空腹行13C呼气试验并采集血液标本，采用WLD60013C呼气分析仪检测Hp感染数值。采用Sysmex全自动血液分析仪检测EOS绝对值。使用日立7600全自动生化分析仪检测血清hs-CRP水平。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较（表1）

两组患者在年龄、身高、心率、糖尿病史等方面，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。AMI组在男性、有吸烟史患者比例及Hp阳性率、hs-CRP水平、白细胞计数及血红蛋白水平方面较SAP组高；在高血压史、高脂血症史患者比例及外周血EOS计数、收缩压、舒张压方面较SAP组低，差异均有统计学意义（P均 ＜0.05）。

表1 两组患者临床资料比较

表1 两组患者临床资料比较

注：AMI：急性心肌梗死；SAP：稳定性心绞痛；Hp：幽门螺杆菌；EOS：嗜酸性粒细胞；hs-CRP：超敏C-反应蛋白。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 Hp（+）和Hp（-）组中AMI与SAP患者临床资料比较（表2）

Hp（+）组中AMI患者外周血EOS水平明显低于同组SAP患者，hs-CRP水平高于同组SAP患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Hp（+）AMI患者高脂血症史比例高于Hp（-）AMI患者，外周血EOS计数明显低于Hp（-）AMI患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 Hp（+）和Hp（-）组中AMI患者与SAP患者临床资料比较

表2 Hp（+）和Hp（-）组中AMI患者与SAP患者临床资料比较

注：AMI：急性心肌梗死；SAP：稳定性心绞痛；Hp：幽门螺杆菌；EOS：嗜酸性粒细胞；hs-CRP：超敏C-反应蛋白。与Hp（-）组AMI患者比*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 Hp（+）AMI患者外周血EOS计数及hs-CRP水平做相关性分析

Hp（+）AMI患者外周血EOS计数和hs-CRP水平呈负相关（r=-0.202，P=0.024）。而Hp（-）AMI患者外周血EOS计数及hs-CRP水平无上述特点。

2.4 AMI患者Hp感染的危险因素Logistic回归分析（表3）

校正了性别、年龄、高血压史、高脂血症史、糖尿病史等危险因素后，AMI患者Hp感染率仍高，Hp与 AMI的关系仍未消除（P=0.019），Hp（+）可能为AMI的独立危险因素。男性、糖尿病史为AMI事件的危险因素；而存在高血压史、高脂血症史等危险因素的患者发生SAP机会较发生AMI可能性大。

表3 AMI患者Hp感染的危险因素Logistic回归分析

3 讨论

AMI是在冠心病基础上发生的冠脉内粥样硬化斑块破裂、血栓形成等造成的心肌细胞急性缺血缺氧从而导致心肌坏死。炎症反应贯穿于粥样硬化斑块破裂及血栓形成全过程[6]。hs-CRP 是一种非特异性急性时相反应蛋白，机体受到炎症状态刺激时由肝细胞大量合成，其本身具有补体作用，是动脉粥样硬化的启动因子之一，可促进补体激活导致免疫损伤[7]。近年来分子生物学研究表明hs-CRP不仅仅是一种炎性反应敏感标记物，同时其本身也有炎症因子的作用，可以通过直接参与动脉粥样硬化斑块的形成，加重炎症反应，增加急性期反应物浓度，加重斑块的不稳定性，促进AMI发生[8]；同时hs-CRP 可结合脂蛋白，通过经典途径激活患者体内的补体系统，导致机体分泌大量终末复合物和终末蛋白，使患者的血管内皮受损，而且补体系统的激活能使冠状动脉粥样斑块不稳定、破裂形成血栓，引起AMI 的发生[9]；Lagrand等[10]研究表明hs-CRP沉积在梗死的心肌组织中，并有激活的补体C3和C4片段沉积于此；所以血清hs-CRP 升高可作为冠状动脉粥样病灶不稳定的标志之一。既往研究表明血清hs-CRP水平与AMI 的严重程度有密切关系，其含量的程度直接反应AMI的病情严重程度[11]。本研究资料显示AMI组较SAP组hs-CRP水平明显升高，校正Hp（+）影响因素后AMI组hs-CRP水平仍较SAP组高，hs-CRP不仅是AMI事件发生时急性期血清炎症反应标记物，也可能作为炎症因子在AMI事件参与血栓形成。

Hp是定植在胃黏膜上皮的微需氧革兰阴性螺旋杆菌。由澳大利亚学者沃伦与马歇尔首先在人胃黏膜中分离、培养成功，并于1983年首次报道[12]。Hp通过引起机体持续低度炎性反应及宿主肽蛋白的分子表达模拟机制等来参与胃肠外疾病（缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、心血管疾病、肝胆疾病、神经性疾病、代谢性疾病等）的发生发展[13]。既往研究表明Hp可能通过促进血小板聚集[14]、直接定植于冠状动脉血管壁[15]、抗原模拟机制导致自身免疫激素聚集从而损伤血管内皮[16]以及炎症反应[17]等过程参与AMI的发生发展。Eskandarian等[18]的前瞻性队列研究表明Hp感染在急性冠脉综合症的早期诊断中发挥一定的作用，Gabrielli等[19]的研究表明Hp感染可能导致易损斑块的发生，近期Liu等[20]的Meta分析也证实了Hp是急性心肌梗死的危险因素。本研究表明AMI组Hp感染率明显高于SAP组，表明Hp（+）可能为AMI事件的危险因素，在校正了性别、年龄、高血压病史、高脂血症病史、吸烟史等因素后，Hp（+）与AMI仍存在明显相关性，Hp（+）可能为AMI独立危险因素。

EOS的主要作用有极强的细胞毒性、引起肥大细胞释放组胺、强烈的神经、杀菌和杀蠕虫作用、在凝血过程中与蛋白质相互作用、纤维蛋白溶解作用，并且可受趋化因子的作用向局部组织中集聚。Sakai等[21]对AMI患者的冠脉血栓进行细胞学检查，发现64% 的血栓标本中有EOS浸润，从病理学角度证实了EOS参与血栓形成，但具体机制未明。近期Jiang等[22]对AMI患者冠脉抽吸血栓进行观察，亦发现了EOS浸润，其聚集于血栓中其他炎症细胞之间,外周血EOS水平的降低可以预测更严重的心肌损伤。我们前期研究结果也表明：AMI患者外周血EOS水平降低[23]；AMI患者的外周血EOS水平与hs-CRP相关，EOS参与炎症反应，促进血栓形成[24]。本研究结果表明，AMI组外周血中EOS水平明显低于SAP组，与我们前期研究结果一致，校正Hp（+）影响因素后AMI患者的外周血EOS水平仍较SAP组低，且合并Hp（+）AMI外周血EOS与hs-CRP呈明显负相关，考虑Hp（+）可能通过参与炎症反应影响外周血中EOS水平，减少的外周血EOS可能转移至冠脉内，其转移的可能机制为Hp（+）加重炎症反应，通过hs-CRP炎症反应机制促进EOS从外周血中转移至冠脉内，参与血栓形成，从而导致AMI事件发生。但EOS存在昼夜周期波动,受肾上腺皮质激素影响[25]且hs-CRP不具有特异性，受多种因素影响，急性感染、创伤或系统性炎性疾病均可导致其水平升高，应用具有局限性，具体相关性及机制有待于进一步研究明确。

此外，我们发现AMI组中男性及有吸烟史的患者所占比例明显高于SAP组，即男性患者或者吸烟的患者发生AMI的概率高于稳定性心绞痛发生概率；男性可能因缺乏雌激素抗动脉粥样硬化作用较弱；且与女性患者相比，男性患者体力应激、近期过度不良生活方式更为常见，这些因素均可为AMI的诱因[26]。研究表明烟草中所含尼古丁、一氧化碳等可促进胆固醇类物质在血管壁沉着，增加血液黏度，还可通过刺激淋巴细胞而促进细胞间黏附分子1（ICAM-1）表达增多，继而导致炎性反应及免疫反应，引发血管痉挛和血栓形成[27]，烟草中的烟碱可通过刺激儿茶酚胺释放增加心率、血压和冠脉收缩，增加氧化低密度脂蛋白水平而影响板块的不稳定性[28]。既往研究明确表明高血压及高脂血症史是冠心病的危险因素，本实验所得高血压及高脂血症史与AMI呈负相关，考虑可能原因为：（1）有高血压或者高脂血症史的这部分患者对血压及血脂采取了严格的药物控制，没有高血压或者高脂血症史的患者可能存在漏诊的情况，同时也没有进行药物干预，导致结果出现偏差。（2）AMI患者病情发作时情况危重，在收治入院采集病史时可能存在偏差，导致结果出现偏差。同时，本研究结果表明AMI组患者的白细胞及血红蛋白量高于SAP组，白细胞表面附着有黏附蛋白Mac-1（CD11b—CD18），能够催化X因子转化为Xa因子并与纤维蛋白原结合，进而促进白细胞黏附于血管内皮而造成损伤；此外，其还能够激活多形核颗粒细胞而导致血栓形成，白细胞增多还会导致细胞聚集、毛细血管阻塞、微循环障碍，有学者认为白细胞计数一定程度上可反映AMI患者心肌梗死范围[29]。血红蛋白升高可能与AMI时机体急性缺血缺氧导致反应性升高相关。

综上所述，合并有Hp（+）的AMI外周血EOS水平明显减低、hs-CRP水平升高，EOS与hs-CRP之间负相关，考虑Hp（+）可能通过加重AMI的炎症反应影响外周血EOS水平，EOS可能在血栓形成中发挥重要作用，其具体参与机制有待进一步研究。AMI是严重危害人类健康的常见病，探讨其血栓形成的重要机制，对于疾病的预防控制有着重要的意义，可更好的指导临床医师制定临床决策。但本研究样本量偏少，没有随访资料作为对照，尚不能做出更贴近临床的分析，需要进一步严格设计的大样本试验来证实，使其更具有说服力。

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Relationship Between Peripheral Blood Eosinophil Level and Acute Myocardial Infarction Combining Helicobacter Pylori Infection

CHEN Lei-lei, WANG De-zhao.
Department of Cardiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing (100050), China

WANG De-zhao, Email: dezhao.w@126.com

Objective: To study the relationship betweenperipheral blood eosinophil(EOS) level and acute myocardial infarction(AMI) combining helicobacter pylori (Hp) infection, to compare EOS level in Hp(+) and Hp(-) AMI patients with the possible mechanism.

Methods: A total of 662 patients with coronary heart disease(CHD) admitted in our hospital from 2015-09 to 2016-05 were retrospectively studied. The patients were divided into 2 groups: AMI group, n=269 and Stable angina pectoris(SAP)group, n=393; according to13C breath test, the patients were divided into another set of 2 groups: Hp(+) group, Hp infection value≥4.0, n=276 and Hp(-) group, Hp infection value＜4.0, n=386. Clinical data was collected, EOS levels were compared between Hp(+) and Hp(-) AMI patients; relationship between EOS level and high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) level was analyzed in Hp(+) AMI patients.

Results: Compared with SAP group, AMI group had the higher rate of Hp(+) as 46.5%vs38.4%, P=0.024. In Hp(+)group, compared with SAP patients, AMI patients had the lower EOS level and higher hs-CRP level, all P＜0.000. In Hp(+)AMI patients, EOS level was negatively related to hs-CRP(r=-0.202, P＜0.05).

Conclusion:Hp(+) AMI patients had decreased peripheral blood EOS and increased hs-CRP, it implied that Hp(+)may aggravate the inflammatory response in AMI patients and therefore, affect EOS which could play an important role in thrombus formation.

Myocardial infarction; Helicobacter pylori; Eosinophil; C-reactive protein(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1185.)

100050 北京市，首都医科大学附属北京天坛医院 心内科

陈蕾蕾 硕士研究生 主要从事冠心病研究 Email：15510283692@163.com 通讯作者：王德昭 Email：dezhao.w@126.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1185-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.011

2017-03-07）

（编辑：王宝茹）