限期冠状动脉旁路移植术前停用双联抗血小板药物时间对术后出血事件的影响

程宇婧，刘巍，赵迎新，史冬梅，刘宇扬，周志明，刘晓丽，吕赛，周玉杰

冠心病研究

限期冠状动脉旁路移植术前停用双联抗血小板药物时间对术后出血事件的影响

程宇婧，刘巍，赵迎新，史冬梅，刘宇扬，周志明，刘晓丽，吕赛，周玉杰

目的：探究并分析阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板药物停药5d内对CABG术后围术期出血的影响。 方法：回顾性入选行非体外循环CABG（OPCABG）术患者共2 012例（男性1 506例，平均年龄61.92岁），所有患者既往均规律服用双联抗血小板药物，且因急诊或限期OPCABG术前停药≤5d；根据停药0～5d分为组0、组1、组2、组3、组4、组5共6组（组5即停药5 d），分析出血事件的危险因素以及与停药时间之间的关系。 结果：本研究根据出血学术研究会（BARC）4型出血标准定义出血。出血事件发生率组0、组1、组2、组3、组4、组5间总体随停药事件呈下降趋势（29.1%； 24.6%； 19.4%； 13.0%； 14.5%；13.0%， P＜0.01）。在具体事件方面，术后24h内胸腔引流管引流≥2L（P=0.13）及颅内出血（P=0.60）发生率无明显趋势变化。48h内需输注5U以上的全血或浓缩红细胞（P＜0.01）及二次开胸（P＜0.01）发生率随停药时间延长而呈下降趋势，差异有统计学意义。次要终点事件发生率均无明显趋势。停药0～2 d，其总体出血事件、二次开胸及输注5U以上红细胞事件发生率，与停药3～5 d相比明显升高，其差异具有统计学意义。 结论：OPCABG术前停用DAPT，其出血事件发生率随停药时间延长而呈下降趋势。具体出血事件方面，输血与二次开胸的变化趋势差异有统计学意义。停药3 d以内会明显增加出血事件发生率，对于出血高风险患者，建议停药时间尽量延至3 d以上。

冠状动脉旁路移植术；血小板聚集抑制剂；出血

目前已有证据表明，应用阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）可以降低急性冠状动脉（冠脉）综合征（ACS）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者术后血栓事件的发生率[1]。并且无论是行保守治疗、PCI或是冠脉旁路移植术（CABG），DAPT均能够使患者获益[2]。一项研究显示，约有15%的非ST段抬高型急性冠脉综合症（NST-ACS）患者需要进行CABG手术[3]。2014欧洲心脏病学会（ESC）血运重建指南推荐对于行择期CABG的冠脉粥样硬化性心脏病（CAD）患者，停用氯吡格雷需≥5d，术前不必停用阿司匹林[4]。但在停用氯吡格雷5d内行CABG，其出血风险的变化趋势尚未明确。目前国内大多数中心常规在术前停用阿司匹林及氯吡格雷并使用低分子肝素桥接，以确保将出血风险降至最低[5]。然而部分CAD患者由于病情及其他情况需要进行限期或紧急CABG，目前血小板检测的标准体系尚未被指南推荐，对于急诊手术及部分限期手术患者的停药时间缺乏大型研究数据支持，出血风险的具体增加趋势尚不清楚。本研究旨在观察限期非体外循环冠脉旁路移植术 （OPCABG）患者术前DAPT停药时间对术后出血事件变化趋势的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性入选2010-01至2014-12于安贞医院因可疑冠心病行冠脉造影后明确病变，并经心脏医生团队共同决定行OPCABG术的患者。入选及排除标准：入选标准包括：（1）年龄≥18岁；（2）入院诊断为可疑CAD的住院患者，签署知情同意书后行冠脉造影，根据造影结果由心脏团队共同决定行OPCABG术，且患者及家属表示同意；（3）既往或住院期间规律服用双联抗血小板药物，因急诊或限期CABG术前停药≤5天。排除标准包括：（1）术前需要规律服用华法林及新型口服抗凝药（NOAC）的患者；（2）此次发病或住院期间行溶栓治疗的患者；（3）CABG术中使用体外循环的患者；（4）因心源性因素进行二次开胸术的患者；（5）围术期应用体外膜肺氧合（ECMO）或血液透析的患者；（6）严重肝功能不全的患者；（7）入院后超声心动图检查提示左心室射血分数（LVEF）≤25%的患者。

1.2 研究分组

查阅数据库资料，记录患者的一般情况及术前DAPT停药时间，共筛选出符合设计条件的患者2 012例，以停药时间到手术时间的天数分组分为0天（组0，220例）、1天（组1，240例）、2天（组2，360例）、3天（组3，332例）、4天（组4，428例）、5天（组5，432例）。所有患者在停药期间均使用低分子肝素皮下注射桥接，术后12～24h内给予阿司匹林100 mg口服，降低围术期缺血事件发生风险。

1.3 数据收集

收集患者的基线资料，包括性别，年龄，身高，体重，住院时间，高血压，糖尿病，高脂血症，脑梗死，吸烟情况，入院LVEF、诊断、血红蛋白、肌酐水平。统计患者DAPT停药时间及造影结果（左主干病变、三支病变）。统计患者手术时间、桥血管数量、输血量、术后引流量以及术后二次开胸止血、术后死亡、发生颅内出血的患者数量。

1.4 终点事件

主要终点为复合终点，根据出血学术研究会（BARC）定义的CABG相关BARC4型出血标准制定，包括：（1）围手术期48h内颅内出血；（2）胸骨切开术结束后为控制出血需再次手术；（3）48h内需输注5U以上的全血或浓缩红细胞；（4）术后24h内胸腔引流管引流≥2L；符合其中任意一条即可定义为出血。次要终点为术后住院期间全因死亡率。

1.5 手术方法

患者取仰卧位，全麻行气管插管。手术行正中切口，纵劈胸骨，行肝素化1mg/kg并维持激活全血凝固时间（ACT）＞300s。取左乳内动脉（LIMA）、右乳内动脉（RIMA）或大隐静脉（SVG）备用。使用心表固定器及近段吻合器完成血管吻合，测桥血管流量满意后，鱼精蛋白中和肝素，止血逐层关胸，术后送入心脏外科监护室。术中输血根据该中心心脏外科制定的输血标准，血红蛋白＜9 g/L即进行输血。

1.6 统计方法

定量资料描述其组内均数与标准差，组间比较采用方差分析；定性资料描述其组内例数与百分比，组间比较采用卡方检验。对主要疗效及次要疗效各发生率的比较采用Cochran-Armitage趋势检验。所有分析采用SAS9.3统计软件完成，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2 012例患者基线资料（表1）：本研究共纳入患者2 012例，平均年龄61.92岁，共纳入男性患者1 506例（74.8%）。体重指数（BMI）、左主干病变及三支病变，术前血红蛋白平均值组间差异均有统计学意义。

患者术中及术后资料（表2）：各组间血红蛋白下降值均维持在4 g/L左右，差异无统计学意义。而手术时间，搭桥数量，术后住院时间，术后血红蛋白，围术期输血、术后引流量组间比较差异均有统计学意义。

表1 2 012例患者基线资料

终点事件（表3）：总出血事件通过Cochran-Armitage趋势检验发现随停药天数增加整体呈下降趋势，且差异具有统计学意义。在具体指标中，二次开胸率及输注5U以上红细胞同样呈下降趋势。次要终点方面各组间差异无统计学意义。

停药0～2 d和 3～5 d 终 点情况比较（表4）：通过卡方检验发现，停药 0～2 d， 其总体出血事件、二次开胸及输注5U以上红细胞事件发生率，与停药3～5 d相比明显升高，差异具有统计学意义。

表2 6组患者术中术后资料

表2 6组患者术中术后资料

表3 6组患者终点事件比较[例（%）]

表4 停药0～2 d与3～5 d终点情况比较[例（%）]

3 讨论

本研究为一项国内单中心大样本回顾性研究，样本量达到2 012例，并将术前DAPT停药时间与术后出血风险进行具体趋势分析，证实了在限期OPCABG中，停药5d之内，随着停药时间延长，总体出血事件的发生呈下降趋势，差异具有统计学意义。且在停药5 d之内，停药0～2 d出血事件发生率明显高于停药3～5 d，建议限期OPCABG术患者尽量将停药时间延长至3 d，这为临床需要紧急停药的案例实际应用提供了强有力的依据，并与之前相关研究结果类似。我国的一项研究认为术前3d停用DAPT较5d以上不会明显增加围术期出血和并发症的发生[6]。CURE研究纳入了部分行CABG的NSTACS患者，DAPT停药5d内较阿司匹林单药停药5d内，出血事件发生率高，仅小出血事件差异有统计学意义[2]。但一项韩国研究结果却认为，CABG术前持续使用氯吡格雷与术前停药大于3 d相比，其术后出血，二次开胸，围术期输血发生率均无明显差别[7]。此结果可能与纳入样本数量较小及人群不同有关。

ESC、美国心脏协会（AHA）及我国相关指南也都给予阿司匹林和氯吡格雷I类推荐[8-11]。Sun等[12]及李俊红等[13]研究也表明，CABG术前使用低剂量阿司匹林是安全的，术前停用氯吡格雷＞5d，术后出血并发症的风险明显降低[14]。对于术前停用氯吡格雷的时间，指南上目前给予Ⅱa C类推荐[15]，但针对本文中限期及急诊手术人群，无明确推荐。其原因可能是尚无大规模随机对照研究证据，同时由于研究对象的种族差异以及研究纳入的人群不同[16]，氯吡格雷的反应性不同，指南无法对所有人群进行统一推荐。期待更多的大型随机对照研究及标准血小板功能检测方法的出现，为临床治疗提供循证医学证据。

OPCABG术前DAPT的停用时间仍是一个备受争议问题。对于各种原因需要在停药5 d内行限期OPCABG的患者，心脏团队应充分评估患者的缺血和出血风险。在病情许可的情况下，尽可能将患者停药时间延长至3 d，降低患者术后出血风险，从而使患者得到最大获益。

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Impact of Discontinued Dual Antiplatelet Therapy Time Before Limited Coronary Artery Bypass Grafting on Post-operative Bleeding Events

CHENG Yu-jing, LIU Wei, ZHAO Ying-xin, SHI Dong-mei, LIU Yu-yang, ZHOU Zhi-ming, LIU Xiao-li, LV Sai, ZHOU Yu-jie.The12thWard, Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing Institute of Cardiopulmonary Disease,Beijing (100029), China

ZHOU Yu-jie, Email: azzyj12@163. com

Objective: To investigate the impact of discontinued dual antiplatelet therapy(DAPT) of aspirin combining clopidogrel within 5 days on peri-operative bleeding in patients with coronary artery bypass grafting (CABG).

Methods: A total of 2012 patients with off-pump CABG were retrospectively enrolled in our study including 1 506 male and the mean age was at 61.92 years. All patients received regular DAPT previously and discontinued the medication≤5 days due to emergency or prior limited CABG. Based on the days from discontinued DAPT to operation, the patients were divided into 6 groups: 0-day group, n=220, 1-day group, n=240, 2-day group, n=360, 3-day group, n=332, 4-day group,n=428 and 5-day group, n=432. Relationships between risk factors of bleeding and discontinued DAPT time were studied.

Results: Bleeding was defined by BARC (bleeding academic research consortium) standard. The incidences of bleeding events in 0-day group, 1-day group, 2-day group, 3-day group, 4-day group and 5-day group showed a decreasing trend as 29.1%, 24.6%,19.4%, 13.0%, 14.5% and 13.0% respectively, P＜0.01. Post-operative chest drainage volume≥2L within 24h (P=0.13) and intracranial bleeding (P=0.60) had no obvious tendency changes; occurrence rates of 48h peri-operative transfusion≥5 U whole blood or red blood cells (P＜0.01) and re-operation(P＜0.01) had a decreasing trend by prolonged time of discontinued medication. The minor endpoint events were similar. Compared to (3-5) days discontinued medication,the patients with (0-2) days discontinued DAPT were with the higher incidences of overall bleeding, re-operation and 5U transfusion, the differences had statistical meaning.

Conclusion: The incidence of bleeding presented a decreasing trend by prolonged time of discontinued DAPT before CABG;transfusion and re-operation had the statistical meaning for bleeding. Discontinued medication less than 3 days may increase bleeding events and therefore, in high risk patients, prior CABG discontinued medication should be more than 3 days.

Coronary artery bypass grafting; Platelet aggregation inhibitors;Hemorrhage

100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 心内12病房 北京市心肺血管疾病研究所

程宇婧 硕士研究生 主要从事心内科工作 Email:13426481193@163.com 通讯作者：周玉杰 Email: azzyj12@163.com

R541.4

A

1000-3614（2017）12-1181-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.010

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1181.)

2017-07-31)

(编辑：汪碧蓉）