外周血NLR或PLR与结直肠癌预后的相关性研究进展①

彭维忠 综述 杨浩洁 张克兰 秧茂盛 审校

(吉首大学医学院，吉首 416000)

外周血NLR或PLR与结直肠癌预后的相关性研究进展①

彭维忠 综述 杨浩洁②张克兰②秧茂盛 审校

(吉首大学医学院，吉首 416000)

结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是世界第三大恶性肿瘤，发病率次于肺癌、乳腺癌之后；其死亡率位于恶性肿瘤的第四位，次于肺癌、肝癌、胃癌之后[1,2]。国内的CRC发病率逐年上升，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中居第5位[3,4]。目前，临床上主要根据肿瘤的TNM分期对CRC预后进行预测；但是，影响CRC预后的因素有很多[5]，单纯使用TNM分期进行预测存在不少问题。比如：即使处于相同TNM分期的CRC患者预后也会有很大的差异，另外一些早期的CRC患者仍会出现远处转移等问题。因此，有必要寻找新的、简易的、可靠的CRC预后指标。肿瘤相关炎症细胞具有促进肿瘤发生、肿瘤血管形成、细胞外基质重塑和肿瘤转移[6-9]等作用，可能在肿瘤的预后上具有一定临床指导意义和参考价值。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)和血小板与淋巴细胞比值(Platelet to lymphocyte ratio,PLR)[10-12]，就是一个值得关注的与CRC相关的炎症细胞比值。为此，本文就近年来发表的有关“NLR、PLR与CRC预后”的国内、外文献进行整理、归纳和分析，期望可为阐明“NLR 或 PLR与CRC预后”之间是否存在相关性，从而为改进对CRC预后的评判和提高CRC患者的生存质量提供证据。

1 中性粒细胞与CRC的关系

肿瘤组织产生的趋化因子可将血循环中的中性粒细胞吸引到肿瘤组织内，这些浸润的中性粒细胞称为肿瘤相关中性粒细胞(Tumor-associated neutrophils,TAN)[13]，TAN可合成并分泌IL-1、IL-8、IL-12和TNF-α参与调控肿瘤发生与发展[14-16]。TAN对肿瘤的调控作用与其表型有关：“N1”型TAN具有一定的抑制肿瘤生长的作用[16]，其机制与促进活性氧和抗癌细胞因子的分泌有关；反之，“N2”型TAN则可促进肿瘤的生长及转移，其机制与促进基质金属蛋白酶-9(Matrix metallopro-teinase 9,MMP-9)、粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophil elastase,NE)、趋化因子、成纤维细胞生长因子-2(Fibroblast growth factor-2,FGF-2)和血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等的分泌有关[17-19]。

现有的研究结果显示：在CRC的发生发展过程中，“N2”型TAN通过CXCL2-CXCR2趋化轴介导，引导中性粒细胞向结直肠炎症部位聚集，聚集的TAN，一方面通过大量分泌IL-1β，诱导定居于肠黏膜的单核吞噬细胞分泌IL-6，使NF-κB/STAT3信号通路活化，导致肠上皮细胞增殖失控，诱发CRC[20]；另一方面通过激活NE和MMP-9，导致血管增生、肿瘤细胞增殖和转移[21,22]。然而，调节TAN 表型和功能的分子机制尚未完全明了，有待深入研究。

2 淋巴细胞与CRC的关系

肿瘤的免疫清除、免疫自稳、免疫逃逸理论(Elimination、Equilibrium、Escape,3Es)[23,24]，提示机体免疫可能在肿瘤病理过程中发挥着重要的作用。淋巴细胞是机体的重要免疫细胞之一，主要介导细胞免疫。肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocyte,TIL)是参与肿瘤局部免疫反应的主要细胞之一，并以 CD8+和CD4+为表型特征[25,26]。以CD4+淋巴细胞为例，CD4+淋巴细胞既可通过调控Th1 细胞分泌 IL-2、IFN-γ、TNF-β等因子，发挥一定的抗肿瘤作用[26]；又可通过影响Th2 细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等因子，展现其促进肿瘤生长的作用[27]。因此，在不同的肿瘤微环境与淋巴细胞亚型影响下，TIL可发挥出截然不同的抗癌和促癌“双向”作用。

目前的主流观点认为，参与CRC发生发展的淋巴细胞主要是Th17和Treg细胞[27,28]。Th17可释放IL-17、IL-26、IL-22等因子，激活肠上皮细胞和CRC肿瘤细胞中的p38MAPK、ERK、STAT3和NF-κB，促进CRC的形成[29]；Treg细胞则可以通过接触依赖机制，促进TGF-β、IL-10分泌等方式，抑制NK、CD8+T和CD4+T细胞的增殖与活化，抑制T 细胞的抗肿瘤作用，从而促进CRC发生和转移。

3 血小板与CRC的关系

研究证实血小板在肿瘤的形成、转移过程中也发挥着重要的作用。恶性肿瘤的发生常常伴随着血小板数量的增多和/或血小板活性的显著升高，两者呈正相关[30-32]。血小板具有协助肿瘤细胞免疫逃逸、促肿瘤血管生成以及肿瘤细胞转移的作用[32]。血小板的上述促瘤作用可能与P选择素和VEGF有关。P选择素是由血小板或内皮细胞分泌的一种黏附分子，它能介导炎性细胞与内皮细胞发生黏附。P选择素浓度的高低与肿瘤的形成、转移和预后均密切相关[33]；VEGF可促进内皮细胞增殖和迁移，并可增加血管通透性，使肿瘤细胞易于穿透血管，发生侵袭和转移[19]。

4 NLR与CRC的预后

NLR作为全身炎症反应的一个观察指标，其作用是评估与监测体内抗肿瘤和促肿瘤免疫之间的动态平衡。高NLR时，中性粒细胞数量增多[34,35]，淋巴细胞数量减少[36]；提示抗肿瘤和促肿瘤的免疫已经失衡，肿瘤增殖和转移的风险增大、预后不良。目前，国内外对于NLR评判阈值标准尚未达成共识。Haram等[37]报道的系统评价，进一步支持高NLR(>5)患者的预后更差，报道的五年生存率仅为50.8%。王战波等[38]对636例CRC患者进行了回顾性研究，发现高NLR(>5)组患者有更多的脉管癌栓，其5年生存率仅为54.9%。多因素分析提示CEA水平、肿瘤分化程度、脉管癌栓、TNM分期、辅助化疗和NLR是结直肠癌的独立预后因素。Kubo等[39]和崔莹珊等[40]也证实高NLR(≥2.1和>3.21)的CRC患者术后生存期明显缩短，NLR可以作为独立CRC预后评估因素。

5 PLR与CRC的预后

PLR也可用于检测机体的抗肿瘤与促肿瘤免疫的动态平衡。研究结果提示：高PLR的CRC患者，其预后也较差。同样，PLR的评判阈值标准也未形成共识。蔡东焱等[41]分析了260例CRC患者的预后，结果提示：血小板数量>216×109/L或PLR≥138的患者，其生存期缩短；多因素分析结果提示，PLR≥138是CRC预后的独立危险因素。刘海亮等[42]对140例CRC患者进行回顾性研究，发现高PLR组(PLR≥250)的5年生存率明显低于对照组(51.5% vs 71.4%,P=0.045)，多因素分析结果也支持PLR是CRC预后的独立危险因素；Bong等[43]的研究结果也证实，高PLR患者的预后要比对照组差。

6 PLR、NLR与CRC预后的临床意义比较

中性粒细胞、淋巴细胞和血小板都与肿瘤的发生和发展有着紧密的联系，而NLR、PLR则是三种细胞数量变化的动态观察指标。因此，NLR、PLR可能是一个较好的评估机体免疫状态与肿瘤患者预后的可行性指标。既然CRC患者的PLR和NLR均会上升，谁的预测结果会更可靠呢？对此问题的初步研究结果及结论，已经展示在表1中。

如表1所示，随着CRC患者病情的恶化，其体内的中性粒细胞和血小板的数量出现升高，而淋巴细胞的数量显著下降，从而导致NLR和PLR的比值增高；高NLR或高PLR患者的整体生存率(Overall survival,OS)和生存期(Disease-free survival,DFS)均比对照组低。但是，现有的结果提示，PLR对CRC患者的预后可能要优于NLR。理由如下：①中性粒细胞与淋巴细胞均对肿瘤具有一定的“促进或抑制”双向作用，作为上述两种细胞比值的NLR，容易受到细胞亚型及其“双向作用”的不良影响；导致NLR数值变化的病理生理学意义和临床价值难于把控。②血小板对肿瘤具有单向的“促进”作用，其数量的增加或活性的增高与肿瘤的生长、转移呈正相关。③与NLR相比较而言，血小板与淋巴细胞比值的PLR数值变化的病理生理学意义和临床价值更加容易理解和把握。

7 讨论与结论

炎性细胞与肿瘤密切相关已经达成共识。但是，其具体相关机制和实际临床意义，还有许多问题有待探讨。前人的研究结果提示，炎性细胞(比如：中性粒细胞与淋巴细胞)对肿瘤具有“促进或抑制”双向作用；因此，揭示该“双向作用”的机制及其影响因素，将对肿瘤的预防和治疗具有重要的临床价值。

本文论述NLR和PLR，是想探讨炎性细胞数量之间的比值，是否可用于评估CRC患者的临床预后，期望能够将基础研究成果转化为临床工作指南。通过抗炎治疗，调控中性粒细胞与淋巴细胞的数量，从而实现对NLR和PLR的比值进行修正，然后观察CRC患者的预后；可为阐明NLR和PLR在CRC患者预后中的作用或价值提供临床试验证据。

表1近两年国内外报道的NLR/PLR与CRC预后相关性文献

Tab.1ReportsonrelationshipbetweenNLRorPLRandCRCprognosisintheworldonrecenttwoyears

作者国家年份样本数量研究方法NLR/PLR阈值结果结论Kilincalp等[44]Turkey2015144例回顾性分析NLR≥2.02,PLR≥135CRC患者术前的NLR和PLR明显高于正常对照组,且行肿瘤切除手术可明显降低患者的NLR和PLRNLP、PLR既可用于健康人群筛查,又能作为CRC术后随访的监测指标Choi等[45]Canada2015549例回顾性分析NLR≥2.6,PLR≥295高NLR和高PLR患者OS和DFS均低,而多变量模型提示仅高NLR患者与降低的OS和DFS相关,高PLR组与其无明显相关仅NLR是CRC患者独立预后因素陈小林等[46]China2015205例回顾性分析NLR≥3.12,PLR≥176单因素分析提示NLR和PLR对DFS有影响,多因素回归分析提示仅NLR是CRC复发的独立危险因素仅术前NLR≥3.12是影响结直肠癌患者术后复发的独立危险因素,对患者的预后有预测价值Li等[47]China2016140例回顾性分析NLR≥2.3,PLR≥144高NLR和高PLR患者OS和DFS均低,多变量COX分析提示仅高NLR患者与降低的OS和DFS相关,高PLR组与其无明显相关仅NLR是CRC患者独立预后因素You等[48]China20161314例回顾性分析PLR≥150、185、220、300结果显示PLR≥300的高PLR患者与其死亡风险无明显联系,而其他组均有明显相关;多变量分析提示PLR和OS相关证实术前PLR是CRC患者独立预后因素Guo等[49]China201715404例META分析PLR≥185结果显示PLR≥300的高PLR患者与其死亡风险无明显联系,而其他组均有明显相关;多变量分析提示PLR和OS相关PLR可作为CRC患者预后预测指标Kim等[50]Korea20171868例回顾性分析NLR≥3.0,PLR≥160多变量COX分析提示高NLR(≥3.0)和高PLR(≥160)是预测Ⅲ期和Ⅳ期CRC患者预后不良的独立危险因素,但不是Ⅰ、Ⅱ期CRC预后因素高NLR和高PLR是预测Ⅲ、Ⅳ期CRC有效预后因素

综合前人的工作基础，作者认为，在评估CRC患者的预后上，PLR要优于NLR。增加淋巴细胞数量、降低PLR或NLR数值，可能对改善CRC患者的预后有利。但是，上述结论还需要更多、更有力的证据给予验证或修改完善。

总而言之，国内外的研究已证实肿瘤与炎性细胞之间存在着一定的相关性，中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等可能参与了CRC的病理进程。能否通过使用抗炎治疗来提高CRC对化疗药物的敏感性和延长CRC患者的生存期？是一个有趣的、值得深入探讨的科学问题。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.033

R735.3+5R735.3+7

A

1000-484X(2017)12-1902-05

①本文受吉首大学研究生科研创新项目资助(No.JGY201771)。

②常德市第一人民医院，常德 415000。

彭维忠(1991年-)，男，在读硕士，主要从事肝胆外科方面研究。

及指导教师：秧茂盛(1965年-)，男，博士，教授，主要从事复杂性疾病的病理机制与临床治疗研究。

[收稿2017-03-13 修回2017-04-07]

(编辑 倪 鹏)