辛伐他汀与氯吡格雷联合应用对不稳定性心绞痛患者白细胞介素6、超敏C反应蛋白水平及预后影响的系统评价

吴克刚，陈 怡，何消阳

(四川省南部县人民医院神经外科，四川 南部 637300)

辛伐他汀与氯吡格雷联合应用对不稳定性心绞痛患者白细胞介素6、超敏C反应蛋白水平及预后影响的系统评价

吴克刚*，陈 怡，何消阳

(四川省南部县人民医院神经外科，四川 南部 637300)

目的：系统评价在常规抗心绞痛药治疗基础上联合应用辛伐他汀与氯吡格雷对患者白细胞介素6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及预后的影响。方法：计算机检索PubMed、Cochrane library、EBSCO及万方医学网、中国知网、维普中文数据库等电子文献库中辛伐他汀与氯吡格雷联合应用于不稳定性心绞痛患者的临床随机对照试验，检索时限为建库至2016年10月。2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，并对其进行质量评价。采用RevMan 5.0软件对各效应指标进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入7篇文献，涉及629例患者，其中观察组(在常规抗心绞痛药治疗基础上联合应用辛伐他汀与氯吡格雷)315例，对照组(在常规抗心绞痛药治疗基础上加用辛伐他汀)314例。Meta分析结果显示，观察组患者的显效率(OR合并=1.84，95%CI=1.30～2.62，P<0.05)、IL-6水平(MD=-16.08，95%CI=-23.13～-9.04，P<0.05)、hs-CRP水平(MD=-2.18，95%CI=-3.33～-2.29，P<0.05)和随访30 d心绞痛再发、心肌梗死发生率(P<0.05)均明显优于对照组，差异均有统计学意义；两组患者随访30 d心源性死亡发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：在常规抗心绞痛药治疗基础上联合应用辛伐他汀与氯吡格雷治疗不稳定性心绞痛的效果显著，对IL-6、hs-CRP水平有良好的控制效果，安全性高。

辛伐他汀； 氯吡格雷； 不稳定性心绞痛； 白细胞介素6； 超敏C反应蛋白； Meta分析

不稳定性心绞痛(unstable angina，UA)为心内科常见急重症，其发病机制主要为动脉粥样硬化斑块形成基础上的炎性因子浸润，导致不稳定斑块变性破裂、脱落，局部再发血栓，使冠状动脉血流不充盈或中断而引起急性或亚急性心肌缺血、缺氧的临床心绞痛综合征[1]。近年来研究结果证实，体内炎症反应的增多是导致动脉粥样硬化程度加重的重要因素之一，目前关于炎症反应标记物白细胞介素6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)在心血管领域的研究较广泛[2]，研究结果普遍认为IL-6、hs-CRP水平变化可反映UA患者的病情发展及预后情况[3-5]。辛伐他汀是目前长江流域应用较为广泛的调节血脂药，其主要作用机制为抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶，从而抑制肝内胆固醇的合成[6]。研究结果显示，他汀类药物除降脂作用外，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、抑制炎症反应和改善血管内皮功能等多重功效[7]。氯吡格雷为新型强效抗血小板药，具有减轻炎症反正、稳定动脉粥样硬化斑块的作用[8]。关于上述2药联合改善UA患者IL-6、hs-CRP水平及预后的报道不多，国内外均无大规模、多中心的临床试验予以证实上述2药在改善UA患者炎症反应方面的应用价值。现通过循证医学方法收集相关数据进行文献荟萃(Meta)分析，为上述2药的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型：设盲或不设盲的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，组间无论是否分配隐藏，一般资料介绍齐全，具有可比性；语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象：符合UA诊断标准[9]的患者，年龄31～89岁。

1.1.3 干预措施：对照组为在常规抗心绞痛药治疗基础上加用辛伐他汀(20～40 mg，1日1次)；观察组为在常规抗心绞痛药治疗基础上联合应用辛伐他汀(用法与用量同对照组)与氯吡格雷(首剂300 mg，维持剂量50～75 mg/d)治疗。

1.1.4 结局指标：(1)显效率。疗效评定标准分为三级，显效，心绞痛发作等临床症状较治疗前明显减少(>80%)，心电图恢复正常；有效，心绞痛发作等临床症状有所改善，硝酸甘油使用量减少50%～80%，心电图检查提示ST段较前有所回升(≥0.05 mV)但未恢复正常；无效，临床症状和心电图检查结果均无显著改善[9]。显效率=显效病例数/总病例数×100%。(2)IL-6、hs-CRP水平。(3)心血管事件发生率。

1.1.5 排除标准：(1)回顾性分析文献；(2)不能提供有效数据用于综合分析的文献；(3)统计方法不恰当的文献；(4)观察性研究或队列研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane library、EBSCO及万方医学网、中国知网(CNKI)、维普中文数据库(VIP)等电子文献库，检索时限为建库至2016年10月。中文检索词包括“辛伐他汀”“氯吡格雷”“联用或联合”“不稳定性心绞痛”“炎症反应”“IL-6”“hs-CRP”“常规抗心绞痛治疗”和“随机对照试验”等，采用主题词与自由词相结合的方式；英文检索词包括“simvastatin”“clopidogrel”“unstable angina”“combined with”“IL-6”“hs-CRP”“and inflammatory reaction”和“RCT”等。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究者独立评阅文献题目、摘要及全文，根据纳入和排除标准确定最佳文献并进行有效数据提取。若遇分歧，交叉核对后再入组分析。对最终纳入分析文献予以质量评价，再交叉核对。

1.4 文献质量评价标准

根据Jadad文献质量评价量表[10]进行评估，包括：(1)研究的随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏、方法是否正确；(3)是否采用盲法；(4)有无失访或退出，如有失访或退出，是否采用意向性分析。总分为5分，≥3分为高质量文献。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.0统计学软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)，计量资料采用均数差(MD)，两者均以95%置信区间(CI)表示，检验水准α=0.05。当纳入研究结果满足统计学同质性(P>0.05或I2<50%)时，采用固定效应模型；反之，检查异质来源并予以分析，若仍存在统计学异质性，则采用随机效应模型。对各研究项中权重差异较大的指标均进行敏感性分析。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程

文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

最终纳入的7篇文献[11-17]均为中文文献，试验分组均采用随机法，其中5篇[12-13，15-17]具体描述了随机化方法；均进行了药物分组隐藏描述；1篇[17]提及盲法，但未具体描述盲法实施过程；2篇[13，15]具体描述研究对象退出/失访原因；4篇[12-13，15-16]实施对研究对象30 d的随访调查。7篇文献[11-17]一般资料齐全，患者年龄及性别、诊断标准、基础治疗史及疗程的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。2篇文献[12，14]评分为3分，1篇文献[17]为4分，属高质量文献(占42.86%)；其余4篇文献[11，13，15-16]评分为2分。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 显效率：7篇文献[11-17]均报告了显效率，涉及629例患者，其中观察组315例，对照组314例。各研究间无统计学异质性(P>0.05)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的显效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR合并=1.84，95%CI=1.30～2.62，P<0.05)，95%CI均>1，菱形图案位于无效线右侧，见图2。

图2 两组患者显效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of marked efficiency rates between two groups

2.3.2 IL-6水平：6篇文献[11-12，14-17]报告了IL-6水平，涉及565例患者，其中观察组283例，对照组282例。各研究间有统计学异质性(P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的IL-6水平明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-16.08，95%CI=-23.13～-9.04，P<0.05)，95%CI均<0，菱形图案位于无效线左侧，见图3。

图3 两组患者IL-6水平比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of IL-6 levels between two groups

2.3.3 hs-CRP水平：7篇文献[11-17]均报告了hs-CRP水平，涉及629例患者，其中观察组315例，对照组314例。各研究间有统计学异质性(P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者hs-CRP水平明显优于对照组，差异有统计学意义(OR合并=-2.18，95%CI=-3.33～-2.29，P<0.05)，95%CI均<0，菱形图案位于无效线左侧，见图4。

图4 两组患者hs-CRP水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of hs-CRP levels between two groups

2.3.4 心血管事件发生率：4篇文献[12-13，15-16]报告了两组患者在相同治疗周期后随访30 d的心血管事件发生率，其中观察组患者中心绞痛再发5例，心肌梗死3例，心源性死亡0例，对照组分别为22、26和2例。分别为对各研究中心血管事件进行异质性分析，均满足同质性(P>0.05)，可以合并进行Meta分析。结果显示，随访30 d，观察组患者心绞痛再发、心肌梗死的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者心源性死亡发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者随访30 d心血管事件发生率比较Tab 1 Comparison of incidences of cardiovascular events in 30-day follow-up between two groups

2.4 敏感性分析

在随机效应模型中，将各指标中权重比例差异较大的研究项逐一剔除后再次进行Meta分析，结果均无变化，说明本研究中对应效应指标的系统评价稳定，受其他偏倚影响小，结果可靠。

2.5 发表偏倚评估

针对显效率进行发表偏倚评估。结果显示，散点均落于倒漏斗内，且散点在可信限左右两侧，基本对称而呈上层分布，提示所纳入文献中显效率发表偏倚风险较低，见图5。

图5 显效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of marked efficiency rates

3 讨论

UA的发病机制主要为冠状动脉粥样硬化进展所致的血管腔进行性狭窄，可分为自发性、初发性、恶化型和梗死后心绞痛[18]。也有研究结果证实，UA患者存在血栓形成前状态(一种血管内皮细胞、血小板、抗凝、凝血及纤溶系统发生变化所引起的有利于血栓形成的病理状态)[19-20]。UA患者之间冠状动脉病变程度的差异较大，轻者未见明显狭窄，重者可见左主干血管病变，且狭窄数量不一。常规抗心绞痛药包括：抗凝药，如肝素、低分子肝素、阿司匹林及替罗非班等；调节血脂药，如他汀类药物等；抗高血压药，如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂及硝酸脂类药物等。但长期的临床实践发现，上述常规药物治疗UA，患者转归情况仍不甚理想。随着对UA研究的深入，炎症反应标记物，如IL-6、hs-CRP、同型半胱氨酸及尿微量白蛋白等水平的改善情况成为衡量UA治疗效果的新突破，现多认为IL-6、hs-CRP与心血管事件发生率密切相关[21]。辛伐他汀与氯吡格雷均具有抑制炎症反应、稳定动脉粥样硬化斑块的作用，本研究采用循证医学方法，以辛伐他汀与氯吡格雷联合应用对UA患者IL-6、hs-CRP水平及预后的影响为切入点，对纳入的文献进行了系统评价。系统评价是采用流行性病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量处理，得出综合可靠的结论[22]。循证评价的结果被公认为药物临床有效性和安全性及经济性评价的最佳证据[23]。

本次系统评价所纳入的7篇文献均为中文文献，合计629例UA患者，其中观察组(在常规抗心绞痛药治疗基础上联合应用辛伐他汀与氯吡格雷)315例，对照组(在常规抗心绞痛药基础上加用辛伐他汀)314例。Meta分析结果显示：观察组患者在显效率及IL-6、hs-CRP水平控制方面均明显优于对照组，且心血管不良事件发生率低，较为安全。本研究还提示，基于IL-6、hs-CRP等炎性因子的有效改善能为UA患者带来良好的预后及转归条件，是值得临床尝试的新途径。但本研究仍有不足，基于大数据下的Meta分析要求证据为大样本、多中心和双盲研究，而本研究尚未达到上述要求，所纳入文献的病例对照方面仍以单纯描述作为评价依据并未对其跟踪调查，病例脱落及失访原因尚不得而知，上述不足均可能导致Meta分析结果偏倚，仍需大样本、多中心、随机双盲试验予以证实。

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SystematicReviewonEffectofSimvastatinCombinedwithClopidogrelonIL-6andhs-CRPLevelsAmongPatientswithUnstableAnginaandItsPrognosis

WU Kegang, CHEN Yi，HE Xiaoyang

(Dept.of Neurosurgery, People’s Hospital of Nanbu County, Sichuan Nanbu 637300, China)

OBJECTIVE: To systematically review the effect of simvastatin combined with clopidogrel in basis of conventional therapy of anti-anginal drugs on IL-6 and hs-CRP levels and its prognosis. METHODS: Clinical randomized controlled trials of simvastatin combined with clopidogrel in treatment of patients with unstable angina were retrieved from PubMed, Cochrane Library, EBSCO, Wanfang Database, CNKI, VIP Database, etc. Time period of retrieval was from database established to Oct. 2016.2 researchers conducted literature screening independently according to the inclusion and exclusion criteria, and then processed quality evaluation. RevMan5.0 was adopted to conduct Meta analysis on all effective indicators. RESULTS: A total of 7 studies were involved, including 629 patients, of 315 cases were observation group (simvastatin combined with clopidogrel in basis of conventional therapy of anti-anginal drugs) and other 314 cases were control group (simvastatin combined with conventional therapy of anti-anginal drugs). Results of Meta analysis showed the marked efficiency rate (ORemerged=1.84, 95%CI=1.30-2.62,P<0.05), IL-6 level (MD=-16.08，95%CI=-23.13--9.04，P<0.05), hs-CRP level (MD=-2.18，95%CI=-3.33--2.29，P<0.05), recurrence of angina and incidence of cardiac infarction of 30-day follow-up of observation group were significantly better than those of the control group, with statistically significant differences; there was no statistical significance in the difference of incidence of cardiac death in 30-day follow-up (P>0.05). CONCLUSIONS: The efficacy of simvastatin combined with clopidogrel in basis of conventional therapy of anti-anginal drugs in treatment of unstable angina is remarkable, which can effectively control the IL-6 and hs-CRP levels, with high safety.

Simvastatin; Clopidogrel; Unstable angina; IL-6; hs-CRP; Meta-analysis

R972

A

1672-2124(2017)11-1533-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.031

*主治医师。研究方向：神经外科，擅长颅脑外伤、脑血管疾病、高血压病及脑出血等疾病的诊治。E-mail：343904905@qq.com

2017-07-18)